Сдать медицинские анализы в Москве, улица Пришвина, 17/2
Онлайн доктор
Бесплатная парковка
Работает допоздна
Рано открывается
Работает без выходных
Оплата картой
Рядом с метро
Основные услуги
Как добраться
Москва, улица Пришвина, 17/2
Открыть карту
Все способы добраться
Анализы
и медицинские услуги
Выдача результатов исследований доступна во время работы отделения
— 
– сб. с 7:00 до 20:00; вс. с 7:30 до 18:00.
Также вы можете узнать результаты исследований онлайн.
Внимание!
— инъекции в ЛО производят только при наличии корректно оформленного направительного бланка, в том числе с алергоанамнезом; Без алергоанамнеза прием не производится
— манипуляции в ЛО производят ПН – СБ до 19:45, и ВС до 17:45;
— капельницы — прием пациентов ПН – СБ до 19:00 и ВС до 17:00.
| Пн-пт | Сб | Вс | |
|---|---|---|---|
У некоторых анализов — сокращенный график приёма (см. ниже) | 7:00 – 19:45 | 7:30 – 17:45 | |
Сокращенный график приёма | 7:00 – 17:45 | 7:30 – 13:00 | |
Срочные анализы CITO Результаты можно узнать после 14:00 в этот же день | 7:00 – 8:45 | Выходной | |
Спермограмма и MAR-тест Оценка мужской фертильности | 7:45 – 8:30 16:45 – 17:30 (По записи) | 12:00 – 12:45 (По записи) | |
УЗИ Ультразвуковые исследования | По записи | ||
Медицинские процедуры Уколы, инъекции, капельницы, измерения | 7:00 – 19:45 | 7:30 – 17:45 | |
Приём анализов
Пн.
– пт.
Сб.
Вс.
7:00 – 19:45
7:00 – 19:45
7:30 – 17:45
У некоторых анализов — сокращенный график приёма (см. ниже)
Сокращенный график приёма
Пн. – пт.
Сб., вс.
7:00 – 17:45
7:30 – 13:00
Срочные анализы CITO
Пн. – пт.
Сб., вс.
7:00 – 8:45
Выходной
Результаты можно узнать после 14:00 в этот же день
Спермограмма и MAR-тест
Пн. – пт.
Сб., вс.
7:45 – 8:30, 16:45 – 17:30
12:00 – 12:45
УЗИ
Пн. – пт.
Сб., вс.
По записи
По записи
Медицинские процедуры
Пн.
– пт.
Сб.
Вс.
7:00 – 19:45
7:00 – 19:45
7:30 – 17:45
Уколы, инъекции, капельницы, измерения
Библиотека №5 — Библиотеки — Библиотеки Санкт-Петербурга
Виртуальный читальный зал
Вы можете получить удаленный доступ к полнотекстовым лицензионным базам данных библиотеки по ссылке выше
Доступ предоставляется через сайт СПб ГБУК «ЦБС Красносельского района»
Электронная библиотека Grebennikon. Издательский дом Гребенников.
Работа с ресурсом возможна только в библиотеке. Для получения доступа обращайтесь к дежурному библиотекарю
ИстВью
Работа с ресурсом возможна только в библиотеке.
Для получения доступа обращайтесь к дежурному библиотекарю
Возможен доступ с личного компьютера. Индивидуальный логин и пароль для доступа можно получить в библиотеке по предъявлении читательского билета.
Электронная библиотека СМИ «Public.ru»
Библиотека №5 была открыта в мае 1974 года в первом этаже нового жилого дома по улице Мира, дом 9 (в настоящее время – Красногородская улица, дом 17/2) и называлась «Библиотека №10 Красносельского района Ленинграда». В 1978 году, с созданием Централизованной библиотечной системы Красносельского района, библиотека вошла в состав ЦБС и стала именоваться «Филиал №5 ЦБС Красносельского района».
«Газпром» придумал способ ускорить запуск «Северного потока-2»: Рынки: Экономика: Lenta.ru
Отказ «Газпрома» от бронирования дополнительных мощностей на Украине для поставок газа в Европу стал способом подчеркнуть, что компания ожидает начала эксплуатации «Северного потока-2», пишет Reuters со ссылкой на мнения аналитиков.
Директор консалтинговой компании Inspired Energy Ник Кэмпбелл полагает, что «Газпром» хочет ускорить реализацию проекта. «Пока что этим летом «Газпром» не приобретал дополнительных мощностей на ежемесячных аукционах [на Украине], так что можно предполагать, что это стратегия, которая подталкивает к завершению работ на «Северном потоке-2″», — сказал он.
Глава украинского оператора газопроводов Сергей Макогон также считает, что с отказом от наращивания транзита «Кремль посылает ясный сигнал» — роста поставок не будет без эксплуатации «Северного потока-2».
«Думаю, «Газпром» очень последователен в своей игре этим летом. Отправляй по контракту.
Больше газа не давай. Реализуй «Северный поток-2», радуйся высоким ценам. Полная победа», — заметил один из представителей газовой отрасли.
В Европе уже критиковали нежелание «Газпрома» увеличить поставки газа. Экспорт в континентальную Европу в 2021 году упал примерно на одну пятую, несмотря на резкий рост спроса.
На фоне отказа России от дополнительных поставок в Европу и общего дефицита запасов стоимость газа там бьет рекорды. В этом году цены выросли почти на 90 процентов после долгой и холодной зимы, которая заставила израсходовать имеющиеся запасы.
«Северный поток-2», который должен пройти в обход Украины, столкнулся с критикой со стороны Соединенных Штатов, которые утверждают, что он увеличит зависимость Европы от российского топлива. В 2019 году Вашингтон ввел санкции, которые замедлили реализацию проекта. «Северный поток-2» должен в два раза увеличить мощности «Северного потока-1» до 110 миллиардов кубометров, что превышает общий экспорт российского газа в Европу за полугодие.
Первая нитка газопровода уже завершена, эксплуатация должна начаться в этом году.
Быстрая доставка новостей — в «Ленте дня» в Telegram
Что такое 17, разделенное на 2 с помощью длинного деления?
Смущает длинное деление? К концу этой статьи вы сможете разделить 17 на 2 с помощью длинного деления и сможете применить тот же метод к любой другой вашей задаче с длинным делением! Давайте взглянем.
Хотите быстро выучить или показать студентам, как решить 17, разделенное на 2, с помощью длинного деления? Воспроизведите это очень быстрое и веселое видео прямо сейчас!
Итак, первое, что нам нужно сделать, это уточнить термины, чтобы вы знали, что такое каждая часть деления:
- Первое число, 17, называется дивидендом.
- Второе число 2 называется делителем.
Здесь мы разберем каждый шаг процесса деления в длину на 17, разделенные на 2, и объясним каждый из них, чтобы вы точно поняли, что происходит.
17 разделить на 2 пошаговое руководство
Шаг 1
Первым шагом является постановка нашей задачи деления с делителем слева и делимым справа, как показано ниже:
Шаг 2
Мы можем вычислить, что делитель (2) переходит в первую цифру делимого (1), 0 раз (с).
Теперь мы это знаем и можем поставить 0 вверху:
Шаг 3
Если мы умножим делитель на результат на предыдущем шаге (2 x 0 = 0), теперь мы можем добавить этот ответ под делимым:
Шаг 4
Затем мы вычтем результат предыдущего шага из второй цифры делимого (1-0 = 1) и запишем этот ответ ниже:
Шаг 5
Переместите вторую цифру делимого (7) вниз следующим образом:
Шаг 6
Делитель (2) переходит в нижнее число (17), 8 раз (а), поэтому мы можем поставить 8 сверху:
Шаг 7
Если мы умножим делитель на результат на предыдущем шаге (2 x 8 = 16), теперь мы можем добавить этот ответ под делимым:
Шаг 8
Затем мы вычтем результат предыдущего шага из третьей цифры делимого (17-16 = 1) и запишем этот ответ ниже:
Итак, каков ответ на 17 деленное на 2?
Хорошо, если вы дошли до этого урока! Больше нет цифр, которые можно было бы переместить из дивиденда, что означает, что мы выполнили задачу длинного деления.
Ваш ответ будет верхним числом, а любой остаток будет нижним числом. Итак, если 17 разделить на 2, окончательное решение будет:
.8
Остаток 1
Цитируйте, ссылайтесь или ссылайтесь на эту страницу
Если вы нашли этот контент полезным в своем исследовании, пожалуйста, сделайте нам большое одолжение и используйте инструмент ниже, чтобы убедиться, что вы правильно ссылаетесь на нас, где бы вы его ни использовали. Мы очень ценим вашу поддержку!
«Как 17 разделить на 2 с помощью длинного деления?». VisualFractions.com . По состоянию на 1 декабря 2021 г. http://visualfractions.com/calculator/long-division/what-is-17-divided-by-2-using-long-division/.
«Как 17 разделить на 2 с помощью длинного деления?». VisualFractions.
com , http: // visualfractions.ru / Calculator / long-div / what-is-17-split-by-2-using-long-div /. По состоянию на 1 декабря 2021 г.Что такое 17, разделенное на 2 с помощью длинного деления ?. VisualFractions.com. Получено с http://visualfractions.com/calculator/long-division/what-is-17-divided-by-2-using-long-division/.
com , http: // visualfractions.ru / Calculator / long-div / what-is-17-split-by-2-using-long-div /. По состоянию на 1 декабря 2021 г.Дополнительные расчеты для вас
Теперь вы изучили метод деления числа 17 на 2. Вот еще несколько способов вычисления:
- Используя калькулятор, если вы наберете 17, разделив на 2, вы получите 8.5.
- Вы также можете выразить 17/2 в виде смешанной дроби: 8 1/2
- Если вы посмотрите на смешанную дробь 8 1/2, вы увидите, что числитель такой же, как остаток (1), знаменатель — это наш исходный делитель (2), а целое число — это наш окончательный ответ (8 ).
Калькулятор длинного деления
Введите другую задачу с длинным разделением для решения
Задача следующего длинного деления
Хотите более длинное деление, но не можете ввести два числа в калькулятор выше? Не стоит беспокоиться.
Вот следующая проблема, которую вам необходимо решить:
Как 17 разделить на 3 с помощью длинного деления?
Задачи случайного длинного деления
Если вы дошли до этого конца страницы, значит, вы ДЕЙСТВИТЕЛЬНО любите задачи с длинным делением, да? Ниже приведены несколько случайно сгенерированных вычислений для вашего долгого удовольствия:
|
Льготы, полученные от лица, не являющегося работодателем, подлежат налогообложению по разделам «Прибыль и прибыль от бизнеса или профессии» или «Доход из других источников».
17 (2) (i)];
50,000 [сек. 17 (2) (iii)];
17 (2) (vi)];Анализ филогенетической сети геномов SARS-CoV-2
Значимость
Это филогенетическая сеть геномов SARS-CoV-2, отобранных со всего мира.Эти геномы тесно связаны и подвергаются эволюционному отбору в своих человеческих хозяевах, иногда с параллельными эволюционными событиями, то есть одна и та же вирусная мутация возникает у двух разных человеческих хозяев.
Это делает основанные на признаках филогенетические сети методом выбора для реконструкции их эволюционных путей и их генома предков в организме человека-хозяина. Сетевой метод использовался примерно в 10 000 филогенетических исследований различных организмов и в основном известен для реконструкции доисторических перемещений населения и для экологических исследований, но менее широко используется в области вирусологии.
Abstract
В филогенетическом сетевом анализе 160 полных геномов коронавируса 2 (SARS-Cov-2) тяжелого острого респираторного синдрома человека мы находим три центральных варианта, отличающихся аминокислотными изменениями, которые мы назвали A, B и C. , причем A является наследственным типом в соответствии с коронавирусом внешней группы летучих мышей. Значительное количество типов A и C встречается за пределами Восточной Азии, то есть у европейцев и американцев. Напротив, тип B является наиболее распространенным типом в Восточной Азии, и его предковый геном, по-видимому, не распространился за пределы Восточной Азии без предварительной мутации в производные типы B, что указывает на эффекты основателя или иммунологическую или экологическую устойчивость против этого типа за пределами Азии.
Сеть точно отслеживает маршруты заражения для задокументированных случаев заболевания коронавирусом 2019 (COVID-19), указывая на то, что филогенетические сети также могут быть успешно использованы для отслеживания недокументированных источников инфекции COVID-19, которые затем могут быть помещены в карантин для предотвращения повторного распространения болезни. по всему миру.
Казалось, что поиск происхождения человека сделал шаг вперед с публикацией глобального дерева митохондриальной ДНК человека (1). Однако вскоре выяснилось, что метод построения дерева не способствует однозначной интерпретации данных.Это мотивировало развитие в начале 1990-х годов методов филогенетической сети, которые позволяют визуализировать множество оптимальных деревьев (2, 3). Этот сетевой подход, основанный на данных о митохондриях и Y-хромосоме, позволил нам реконструировать доисторические перемещения населения, колонизировавшие планету (4, 5). Филогенетический сетевой подход с 2003 года нашел применение в реконструкции языковой предыстории (6).
Настало время применить филогенетический сетевой подход к вирусологическим данным, чтобы изучить, как этот метод может способствовать пониманию эволюции коронавируса.
В начале марта 2020 года база данных GISAID (https://www.gisaid.org/) содержала подборку из 253 полных и частичных геномов коронавируса 2 (SARS-CoV-2) из 253 полных и частичных геномов, предоставленных клиницистами и исследователями из по всему миру с декабря 2019 года. Чтобы понять эволюцию этого вируса в организме человека, а также помочь в отслеживании путей заражения и разработке превентивных стратегий, мы представляем здесь филогенетическую сеть из 160 в основном полных геномов SARS-Cov-2 (рис.1).
Рис. 1. Филогенетическая сеть из 160 геномов SARS-CoV-2. Узел A представляет собой корневой кластер, полученный с помощью изолята коронавируса летучей мыши ( R. affinis ) BatCoVRaTG13 из провинции Юньнань. Площадь круга пропорциональна количеству таксонов, а каждая выемка на звеньях представляет собой мутированное положение нуклеотида.
Рассматриваемый диапазон последовательностей составляет от 56 до 29 797 с нумерацией положений нуклеотидов (np) в соответствии с эталонной последовательностью Wuhan 1 (8). Использовались сетевой алгоритм соединения медианы (2) и алгоритм Штейнера (9), оба реализованные в программном пакете Network5011CS (https: // www.fluxus-engineering.com/) с параметром epsilon, установленным в ноль, генерируя эту сеть, содержащую 288 самых экономных деревьев с длиной 229 мутаций. Ретикуляции в основном вызваны повторяющимися мутациями в np11083. 161 таксон (160 вирусов человека и один вирус летучих мышей) дает 101 отдельную геномную последовательность. Филогенетическая диаграмма доступна для детального изучения в формате плаката A0 ( SI, приложение , рис. S5) и в бесплатных файлах загрузки Сети.
Zhou et al. (7) недавно сообщили о тесно связанном коронавирусе летучих мышей — 96.2% сходство последовательности с вирусом человека. Мы используем этот вирус летучей мыши как внешнюю группу, в результате чего корень сети помещается в кластер родословных, который мы обозначили как «А».
В целом сеть, как и ожидалось в продолжающейся вспышке, показывает, что наследственные вирусные геномы существуют вместе с их недавно мутировавшими дочерними геномами.
Есть два подкластера A, которые различаются синонимичной мутацией T29095C. В субкластере Т-аллеля четыре человека из Китая (из южной прибрежной китайской провинции Гуандун) несут наследственный геном, в то время как три японских и два американских пациента отличаются от него рядом мутаций.Сообщается, что эти американские пациенты ранее проживали в предполагаемом источнике вспышки в Ухани. Подкластер C-аллеля имеет относительно длинные мутационные ветви и включает пять особей из Ухани, двое из которых представлены в предковом узле, и восемь других жителей Восточной Азии из Китая и соседних стран. Примечательно, что почти половина (15/33) типов в этом подкластере, однако, находится за пределами Восточной Азии, в основном в Соединенных Штатах и Австралии.
Два производных сетевых узла поражают с точки зрения количества индивидов, входящих в узловой тип и в мутационные ветви, исходящие от этих узлов.
Мы обозначили эти филогенетические кластеры B и C.
Для типа B все, кроме 19 из 93 геномов типа B, были взяты в Ухань ( n = 22), в других частях восточного Китая ( n = 31). , а иногда и в соседних странах Азии ( n = 21). За пределами Восточной Азии 10 B-типов были обнаружены в вирусных геномах из США и Канады, один — в Мексике, четыре — во Франции, два — в Германии и по одному — в Италии и Австралии.Узел B происходит от A в результате двух мутаций: синонимичной мутации T8782C и несинонимичной мутации C28144T, изменяющей лейцин на серин. Кластер B поражает своей длиной мутационных ветвей: в то время как наследственный тип B монополизирован (26/26 геномов) жителями Восточной Азии, каждый отдельный (19/19) геном B-типа за пределами Азии претерпел мутации. Это явление, по-видимому, не связано с месячным лагом и скоростью сопутствующих мутаций, действующих на вирусный геном до того, как он распространился за пределы Китая (набор данных S1, дополнительная таблица 2).
Сложный сценарий основателя — одна из возможностей, и стоит рассмотреть другое объяснение, заключающееся в том, что наследственный уханьский вирус B-типа иммунологически или экологически адаптирован к значительной части населения Восточной Азии и, возможно, потребуется мутировать, чтобы преодолеть резистентность за пределами Восточной Азии.
Тип C отличается от своего родительского типа B несинонимичной мутацией G26144T, которая изменяет глицин на валин. В наборе данных это основной европейский тип ( n = 11) с представителями во Франции, Италии, Швеции и Англии, а также в Калифорнии и Бразилии.Он отсутствует в выборке из материкового Китая, но очевиден в Сингапуре ( n = 5), а также обнаружен в Гонконге, Тайване и Южной Корее.
Одним из практических приложений филогенетической сети является реконструкция путей заражения там, где они неизвестны и представляют риск для здоровья населения. Следующие случаи, когда история заражения хорошо документирована, могут служить в качестве иллюстраций ( SI Приложение ).
25 февраля 2020 года было сообщено, что первый бразилец заразился после визита в Италию, и сетевой алгоритм отражает это с помощью мутационной связи между итальянским и его бразильским вирусным геномом в кластере C ( SI Приложение , рис.S1). В другом случае мужчина из Онтарио отправился из Ухани в центральном Китае в Гуандун на юге Китая, а затем вернулся в Канаду, где он заболел, и 27 января 2020 года у него был окончательно диагностирован коронавирус 2019 года (COVID-19). филогенетическая сеть ( SI Приложение , рис. S2), его вирусный геном разветвляется от реконструированного предкового узла с производными вариантами вируса в Фошане и Шэньчжэне (оба в провинции Гуандун), что согласуется с его историей путешествий. Его вирусный геном теперь сосуществует с геномами других инфицированных жителей Северной Америки (одного канадца и двух калифорнийцев), которые, очевидно, имеют общую вирусную генеалогию.Случай единственного мексиканского вирусного генома в сети — это задокументированная инфекция, диагностированная 28 февраля 2020 года у мексиканского путешественника в Италию.
Сеть не только подтверждает итальянское происхождение мексиканского вируса ( SI Приложение , рис. S3), но также подразумевает, что этот итальянский вирус произошел от первого задокументированного заражения в Германии 27 января 2020 года у сотрудника, работающего на Webasto. компании в Мюнхене, которая, в свою очередь, заразилась от китайской коллеги в Шанхае, которую навестили ее родители из Ухани.Это вирусное путешествие из Ухани в Мексику, продолжающееся месяц, задокументировано 10 мутациями в филогенетической сети.
Эта вирусная сеть является моментальным снимком ранних стадий эпидемии до того, как филогения затмевается последующей миграцией и мутацией. Может возникнуть вопрос, можно ли закрепить вирусную эволюцию на этой ранней стадии, используя в качестве корня самый старый из доступных образцов генома. Однако, как показано в Приложении SI , рис. S4, первый вирусный геном, образец которого был взят 24 декабря 2019 года, уже далек от корневого типа в соответствии с укоренением внешней группы коронавируса летучих мышей.
Описанные коровые мутации были подтверждены множеством участвующих лабораторий и платформ секвенирования и могут считаться надежными. На филогеографические закономерности в сети потенциально влияют характерные миграционные истории, события основателей и размер выборки. Тем не менее, было бы разумно рассмотреть возможность того, что мутационные варианты могут модулировать клиническую картину и распространение болезни. Представленная здесь филогенетическая классификация может использоваться для исключения или подтверждения таких эффектов при оценке клинических и эпидемиологических исходов инфекции SARS-CoV-2, а также при разработке лечения и, в конечном итоге, вакцин.
Материалы и методы
Глобальная инициатива по обмену данными о птичьем гриппе (GISAID) была основана в 2006 году, а с 2010 года ее принимает Федеральное министерство продовольствия, сельского хозяйства и защиты потребителей Германии. GISAID также стал репозиторием коронавируса с декабря 2019 года. По состоянию на 4 марта 2020 года, точка отсечения для нашего филогенетического анализа, база данных GISAID (https://www.
gisaid.org/) собрала 254 генома коронавируса, выделенных от 244 человек. , девять китайских ящеров и одна летучая мышь Rhinolophus affinis (BatCoVRaTG13 из провинции Юньнань, Китай).Последовательности депонированы в 82 лабораториях, перечисленных в наборе данных S1, дополнительная таблица 1. Хотя SARS-CoV-2 является РНК-вирусом, депонированные последовательности, как правило, находятся в формате ДНК. Наше первоначальное согласование подтвердило более ранний отчет Чжоу и др. (7), последовательности коронавируса панголина плохо консервативны по отношению к вирусу SARS-CoV-2 человека, в то время как коронавирус летучих мышей показал сходство последовательностей 96,2% в нашем анализе, что согласуется с 96,2%, опубликованными Zhou et al.Мы отказались от частичных последовательностей и использовали только наиболее полные геномы, которые мы выровняли с полным эталонным геномом Wu et al. (8) содержащий 29 903 нуклеотида. Наконец, для обеспечения сопоставимости мы усекли боковые стороны всех последовательностей до согласованного диапазона от 56 до 29 797 с нумерацией положений нуклеотидов в соответствии с эталонной последовательностью Ухань 1 (8).
Лабораторные коды полученных 160 последовательностей и последовательностей коронавируса летучих мышей перечислены в наборе данных S1, дополнительная таблица 2 (этикетки изолятов коронавируса).
160 последовательностей коронавируса человека содержали ровно 100 различных типов. Мы добавили к данным коронавирус летучих мышей в качестве внешней группы, чтобы определить корень внутри филогении. Филогенетический сетевой анализ проводился с помощью пакета Network 5011CS, который включает, помимо других алгоритмов, алгоритм медианного соединения сети (3) и алгоритм дерева Штейнера для выявления наиболее экономичных деревьев в сложных сетях (9). Мы закодировали пропуски соседних нуклеотидов как отдельные делеции (эти делеции редки, длиной до 24 нуклеотидов и в основном в рамке считывания аминокислот) и обработали данные с параметром эпсилон, установленным на ноль, и выполнили исследовательский прогон, установив параметр epsilon равным 10.Обе настройки дали сеть с низкой сложностью. Затем алгоритм дерева Штейнера был запущен в обеих сетях и дал идентичный результат: самые экономные деревья в сети имели длину 229 мутаций.
Структуры обеих сетей были очень похожи, с настройкой epsilon 10, обеспечивающей дополнительный прямоугольник между кластерами A и B. Выходные данные сети были аннотированы с помощью параметра Network Publisher, чтобы указать географические регионы, время сбора образцов и номенклатуру кластера.
Доступность данных.
Нуклеотидные последовательности геномов SARS-CoV-2, используемые в этом анализе, доступны после бесплатной регистрации в базе данных GISAID (https://www.gisaid.org/). Программный пакет Network5011 и сетевые файлы коронавируса доступны как условно-бесплатное ПО на веб-сайте Fluxus Technology (https://www.fluxus-engineering.com/).
Благодарности
Мы с благодарностью выражаем признательность авторам и лабораториям, создавшим и представившим последовательности из базы данных GISAID EpiFlu ™, на которой основано это исследование.Мы благодарны Тревору Бедфорду (GISAID) за предоставленные инструкции и советы по базе данных. Таблица участников доступна в наборе данных S1, дополнительная таблица 1.
Мы благодарим Арне Рёля за оценку сети.
Сноски
Автор: П.Ф. и М.Ф. проведенное исследование; П.Ф., Л.Ф. и М.Ф. проанализированные данные; ПФ. и М.Ф. проведен статистический анализ; П.Ф., С.Р. и М.Ф. написал статью; и C.R. написали Введение.
Рецензенты: Т.К., Католический университет Лёвена; и C.S., Университетский медицинский центр Гамбург-Эппендорф.
Авторы заявляют об отсутствии конкурирующей заинтересованности.
Эта статья содержит вспомогательную информацию в Интернете по адресу https://www.pnas.org/lookup/suppl/doi:10.1073/pnas.2004999117/-/DCSupplemental.
- Copyright © 2020 Автор (ы). Опубликовано PNAS.
мРНК вакцины — новая эра в вакцинологии
Всемирная организация здравоохранения.Охват иммунизацией. Всемирная организация здравоохранения http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs378/en (2017).
Янгер Д. С.
, Янгер А. П. и Гутмахер С. Вакцинация в детстве: последствия для глобального и внутреннего общественного здравоохранения. Neurol. Clin. 34 , 1035–1047 (2016).
PubMed Google ученый
Плоткин С.А. Вакцины: четвертый век. Clin.Вакцина Иммунол. 16 , 1709–1719 (2009).
CAS PubMed Central PubMed Google ученый
Родригес, К. М. К., Пинто, М. В., Садарангани, М., Плоткин, С. А. Куда вакцины? J. Infect. 74 (Приложение 1), S2 – S9 (2017).
PubMed Google ученый
Wolff, J. A. et al. Прямой перенос гена в мышцу мыши in vivo . Наука 247 , 1465–1468 (1990). Это исследование демонстрирует производство белка из введенной РНК in vivo .
CAS PubMed Google ученый
Jirikowski, G.
F., Sanna, P.P., Maciejewski-Lenoir, D. & Bloom, F.E. Обращение несахарного диабета у крыс Brattleboro: внутригипоталамическая инъекция мРНК вазопрессина. Наука 255 , 996–998 (1992).
CAS PubMed Google ученый
Suschak, J. J., Williams, J. A. & Schmaljohn, C. S. Достижения в области ДНК-вакцинных векторов, немеханических методов доставки и молекулярных адъювантов для повышения иммуногенности. Гум. Вакцин. Immunother. 13 , 2837–2848 (2017).
PubMed Central PubMed Google ученый
Тандруп Шмидт, С., Foged, C., Korsholm, K. S., Rades, T. & Christensen, D. Адъюванты на основе липосом для субъединичных вакцин: стратегии составления субъединичных антигенов и иммуностимуляторов. Фармацевтика 8 , E7 (2016).
PubMed Google ученый
Карико К.
и др. Включение псевдоуридина в мРНК дает превосходный неиммуногенный вектор с повышенной трансляционной способностью и биологической стабильностью. Мол.Ther. 16 , 1833–1840 (2008).
CAS PubMed Central PubMed Google ученый
Кауфман, К. Дж., Уэббер, М. Дж. И Андерсон, Д. Г. Материалы для невирусной внутриклеточной доставки терапевтических средств матричной РНК. J. Control. Выпуск 240 , 227–234 (2016).
CAS PubMed Google ученый
Гуань, С.И Розенекер, Дж. Нанотехнологии в доставке терапевтических мРНК с использованием систем доставки на основе невирусных векторов. Gene Ther. 24 , 133–143 (2017).
CAS PubMed Google ученый
Thess, A. et al. МРНК с последовательной инженерией без химических модификаций нуклеозидов позволяет проводить эффективную белковую терапию у крупных животных.
Мол. Ther. 23 , 1456–1464 (2015).
CAS PubMed Central PubMed Google ученый
Карико, К., Muramatsu, H., Ludwig, J. & Weissman, D. Создание оптимальной мРНК для терапии: очистка с помощью ВЭЖХ устраняет активацию иммунной системы и улучшает трансляцию мРНК, кодирующей белок, модифицированной нуклеозидами. Nucleic Acids Res. 39 , e142 (2011). Это исследование демонстрирует важность очистки мРНК IVT для достижения сильной трансляции белка и подавления воспалительных реакций.
CAS PubMed Central PubMed Google ученый
Вайсман, Д.Терапия транскриптом мРНК. Expert Rev. Vaccines 14 , 265–281 (2015).
CAS PubMed Central PubMed Google ученый
Сахин У., Карико К. и Туречи О. Терапия на основе мРНК — разработка нового класса лекарств.
Nat. Rev. Drug Discov. 13 , 759–780 (2014). Это полезный обзор, охватывающий вакцинные и невакцинные формы терапевтических мРНК.
CAS PubMed Central PubMed Google ученый
Парди, Н., Мурамацу, Х., Вайсман, Д. и Карико, К. In vitro транскрипция длинной РНК, содержащей модифицированные нуклеозиды. Methods Mol. Биол. 969 , 29–42 (2013).
CAS PubMed Central PubMed Google ученый
Цуй, Н. Б., Нг, Э. К. и Ло, Ю. М. Стабильность эндогенной и добавленной РНК в образцах крови, сыворотке и плазме. Clin. Chem. 48 , 1647–1653 (2002).
CAS PubMed Google ученый
Petsch, B. et al. Защитная эффективность синтезированных in vitro специфических мРНК-вакцин против инфекции вируса гриппа А. Nat. Biotechnol.
30 , 1210–1216 (2012). Это исследование демонстрирует, что непосредственно вводимая нереплицирующаяся мРНК может вызывать защитные иммунные ответы против инфекционного патогена.
CAS PubMed Google ученый
Геалл, А.J. et al. Невирусная доставка самоусиливающихся РНК-вакцин. Proc. Natl Acad. Sci. США 109 , 14604–14609 (2012). Это важное исследование демонстрирует, что продолжительность производства белка in vivo из репликонов РНК может быть значительно увеличена путем их упаковки в липидные наночастицы.
CAS PubMed Google ученый
Pardi, N. et al.Защита от вируса Зика с помощью однократной вакцинации малой дозой модифицированной нуклеозидами мРНК. Природа 543 , 248–251 (2017).
CAS PubMed Central PubMed Google ученый
Pardi, N.
et al. Кинетика экспрессии модифицированной нуклеозидами мРНК, доставленной мышам в липидных наночастицах различными путями. J. Control. Выпуск 217 , 345–351 (2015).
CAS PubMed Central PubMed Google ученый
Бал, К.и другие. Доклиническая и клиническая демонстрация иммуногенности мРНК-вакцин против вирусов гриппа h20N8 и H7N9. Мол. Ther. 25 , 1316–1327 (2017). Это отчет о клиническом испытании вакцины с использованием непосредственно вводимой, нереплицирующейся, модифицированной нуклеозидами мРНК против инфекционного патогена.
CAS PubMed Central PubMed Google ученый
Росс, Дж. И Салливан, Т.D. Период полураспада информационных РНК бета- и гамма-глобина и способность к синтезу белков в культивируемых ретикулоцитах человека. Кровь 66 , 1149–1154 (1985).
CAS PubMed Google ученый
Holtkamp, S.
et al. Модификация антиген-кодирующей РНК увеличивает стабильность, эффективность трансляции и способность дендритных клеток к стимуляции Т-лимфоцитов. Кровь 108 , 4009–4017 (2006).
CAS PubMed Google ученый
Gallie, D. R. Кепка и поли (A) хвост работают синергетически, регулируя эффективность трансляции мРНК. Genes Dev. 5 , 2108–2116 (1991).
CAS PubMed Google ученый
Мартин, С. А., Паолетти, Э. и Мосс, Б. Очистка мРНК гуанилилтрансферазы и мРНК (гуанин-7-) метилтрансферазы из вирионов коровьей оспы. J. Biol. Chem. 250 , 9322–9329 (1975).
CAS PubMed Central PubMed Google ученый
Stepinski, J., Waddell, C., Stolarski, R., Darzynkiewicz, E. & Rhoads, RE Синтез и свойства мРНК, содержащих новые «антиреверсивные» аналоги кэпа 7-метил (3′- О-метил) GpppG и 7-метил (3′-дезокси) GpppG.
РНК 7 , 1486–1495 (2001).
CAS PubMed Central PubMed Google ученый
Мэлоун, Р.W., Felgner, P. L. и Verma, I. M. Катионная липосомно-опосредованная трансфекция РНК. Proc. Natl Acad. Sci. США 86 , 6077–6081 (1989).
CAS PubMed Central PubMed Google ученый
Gustafsson, C., Govindarajan, S. & Minshull, J. Смещение кодонов и экспрессия гетерологичных белков. Trends Biotechnol. 22 , 346–353 (2004).
CAS PubMed Google ученый
Мауро, В.П. и Чаппелл, С. А. Критический анализ оптимизации кодонов в терапии человека. Trends Mol. Med. 20 , 604–613 (2014).
CAS PubMed Central PubMed Google ученый
Кудла, Г., Липински, Л., Каффин, Ф.
, Хелвак, А. и Зилиц, М. Высокое содержание гуанина и цитозина увеличивает уровни мРНК в клетках млекопитающих. PLoS Biol. 4 , e180 (2006).
PubMed Central PubMed Google ученый
Кудла, Г., Murray, A. W., Tollervey, D. & Plotkin, J. B. Детерминанты кодирующей последовательности экспрессии гена в Escherichia coli . Наука 324 , 255–258 (2009).
CAS PubMed Central PubMed Google ученый
Buhr, F. et al. Синонимичные кодоны направляют котрансляционный фолдинг в сторону различных белковых конформаций. Мол. Ячейка 61 , 341–351 (2016).
CAS PubMed Central PubMed Google ученый
Ю, С.H. et al. Использование кодонов влияет на локальную скорость удлинения трансляции, чтобы регулировать ко-трансляционную укладку белков.
Мол. Ячейка 59 , 744–754 (2015).
CAS PubMed Central PubMed Google ученый
Чен Н. и др. РНК-сенсоры врожденной иммунной системы и обнаружение ими патогенов. IUBMB Life 69 , 297–304 (2017).
CAS PubMed Google ученый
Фотин-Млечек, М.и другие. Вакцины на основе матричной РНК с двойной активностью вызывают сбалансированные TLR-7-зависимые адаптивные иммунные ответы и обеспечивают противоопухолевую активность. J. Immunother. 34 , 1–15 (2011).
CAS PubMed Central PubMed Google ученый
Rettig, L. et al. Размер частиц и порог активации: новое измерение сигнализации об опасности. Кровь 115 , 4533–4541 (2010).
CAS PubMed Google ученый
де Аро, К.
, Mendez, R. & Santoyo, J. Киназы eIF-2α и контроль синтеза белка. FASEB J. 10 , 1378–1387 (1996).
CAS PubMed Google ученый
Лян, С. Л., Куирк, Д. и Чжоу, А. РНКаза L: ее биологические роли и регуляция. IUBMB Life 58 , 508–514 (2006).
CAS PubMed Google ученый
Чжан, З.и другие. Структурный анализ показывает, что Toll-подобный рецептор 7 является двойным рецептором для гуанозина и одноцепочечной РНК. Иммунитет 45 , 737–748 (2016).
CAS PubMed Google ученый
Tanji, H. et al. Toll-подобный рецептор 8 воспринимает продукты деградации одноцепочечной РНК. Nat. Struct. Мол. Биол. 22 , 109–115 (2015).
CAS PubMed Google ученый
Айзекс, А.
, Кокс, Р. А. и Ротем, З. Чужеродные нуклеиновые кислоты как стимул для выработки интерферона. Ланцет 2 , 113–116 (1963).
CAS PubMed Google ученый
Schwartz, S. et al. Картирование транскриптома выявляет широко распространенное динамически регулируемое псевдоуридилирование нкРНК и мРНК. Cell 159 , 148–162 (2014).
CAS PubMed Central PubMed Google ученый
Карлайл, Т.M. et al. Псевдоуридиновый профиль выявляет регулируемое псевдоуридилирование мРНК в дрожжевых и человеческих клетках. Природа 515 , 143–146 (2014).
CAS PubMed Central PubMed Google ученый
Andries, O. et al. N 1 мРНК, включенная в -метилпсевдоуридин, превосходит мРНК, включенную в псевдоуридин, за счет обеспечения повышенной экспрессии белка и снижения иммуногенности в линиях клеток млекопитающих и мышей.
J. Control. Выпуск 217 , 337–344 (2015).
CAS PubMed Central PubMed Google ученый
Андерсон Б. Р. и др. Включение псевдоуридина в мРНК усиливает трансляцию за счет уменьшения активации PKR. Nucleic Acids Res. 38 , 5884–5892 (2010).
CAS PubMed Central PubMed Google ученый
Андерсон, Б.R. et al. Модификации нуклеозидов в РНК ограничивают активацию 2′-5′-олигоаденилатсинтетазы и повышают устойчивость к расщеплению РНКазой L. Nucleic Acids Res. 39 , 9329–9338 (2011).
CAS PubMed Central PubMed Google ученый
Карико К., Бакштейн М., Ни, Х. и Вайсман, Д. Подавление распознавания РНК Toll-подобными рецепторами: влияние модификации нуклеозидов и эволюционное происхождение РНК. Иммунитет 23 , 165–175 (2005).
Этот отчет демонстрирует, что нуклеозидная модификация мРНК снижает воспалительные реакции.
CAS PubMed Central PubMed Google ученый
Kauffman, K. J. et al. Эффективность и иммуногенность немодифицированной и модифицированной псевдоуридином мРНК, системно доставляемой с липидными наночастицами in vivo . Биоматериалы 109 , 78–87 (2016).
CAS PubMed Central PubMed Google ученый
Брито, Л. А. и др. Катионная наноэмульсия для доставки РНК-вакцин нового поколения. Мол. Ther. 22 , 2118–2129 (2014).
CAS PubMed Central PubMed Google ученый
Van Lint, S. et al. ReNAissanCe терапии рака на основе мРНК. Эксперт Ред.Вакцины 14 , 235–251 (2015).
CAS PubMed Google ученый
Kallen, K.
J. et al. Новая революционная технология вакцинации: самоадъювантные вакцины RNActive ® . Гум. Vaccin Immunother. 9 , 2263–2276 (2013).
CAS PubMed Central PubMed Google ученый
Раух, С., Lutz, J., Kowalczyk, A., Schlake, T. & Heidenreich, R. Технология RNActive ® : создание и тестирование стабильных и иммуногенных мРНК-вакцин. Methods Mol. Биол. 1499 , 89–107 (2017).
CAS PubMed Google ученый
Эдвардс, Д. К. и др. Адъювантные эффекты мРНК-вакцины с модифицированной последовательностью: профили трансляции демонстрируют сходный врожденный ответ человека и мыши. J. Transl Med. 15 , 1 (2017).
PubMed Central PubMed Google ученый
Kowalczyk, A. et al. Самоадъювантные мРНК-вакцины вызывают местные врожденные иммунные ответы, которые приводят к мощному и поддающемуся усилению адаптивному иммунитету.
Вакцина 34 , 3882–3893 (2016).
CAS PubMed Google ученый
Шнее, М.и другие. Вакцина с мРНК, кодирующая гликопротеин вируса бешенства, индуцирует защиту от летальной инфекции у мышей и коррелирует с защитой у взрослых и новорожденных свиней. PLoS Negl. Троп. Дис. 10 , e0004746 (2016).
PubMed Central PubMed Google ученый
Ziegler, A. et al. Новый адъювант на основе РНК усиливает вирус-специфические реакции вакцины, локально запуская TLR- и RLH-зависимые эффекты. J. Immunol. 198 , 1595–1605 (2017).
CAS PubMed Google ученый
Benteyn, D., Heirman, C., Bonehill, A., Thielemans, K. & Breckpot, K. Вакцины на основе дендритных клеток на основе мРНК. Expert Rev. Vaccines 14 , 161–176 (2015).
CAS PubMed Google ученый
Кранц, Л.
М. и др. Системная доставка РНК к дендритным клеткам использует противовирусную защиту для иммунотерапии рака. Природа 534 , 396–401 (2016).
PubMed Google ученый
Wykes, M., Pombo, A., Jenkins, C. & MacPherson, G.G. Дендритные клетки взаимодействуют напрямую с наивными B-лимфоцитами для переноса антигена и инициирования переключения классов в первичном Т-зависимом ответе. J. Immunol. 161 , 1313–1319 (1998).
CAS PubMed Google ученый
Сельми, А.и другие. Поглощение синтетической голой РНК резидентными дендритными клетками кожи посредством макропиноцитоза делает возможной экспрессию антигена и индукцию Т-клеточного ответа у мышей. Cancer Immunol. Immunother. 65 , 1075–1083 (2016).
CAS PubMed Google ученый
Diken, M. et al. Селективное поглощение «голой» вакцинной РНК дендритными клетками осуществляется за счет макропиноцитоза и прекращается при созревании ДК. Gene Ther. 18 , 702–708 (2011).
CAS PubMed Google ученый
Lorenz, C. et al. Экспрессия белка из экзогенной мРНК: захват посредством рецептор-опосредованного эндоцитоза и транспортировка через лизосомный путь. RNA Biol. 8 , 627–636 (2011).
CAS PubMed Google ученый
Гель, Дж. Электропорация: теория и методы, перспективы доставки лекарств, генная терапия и исследования. Acta Physiol. Сканд. 177 , 437–447 (2003).
CAS PubMed Google ученый
Granstein, R.D., Ding, W. & Ozawa, H. Индукция противоопухолевого иммунитета с помощью эпидермальных клеток, пульсируемых РНК, полученной из опухоли, или внутрикожным введением РНК. J. Invest. Дерматол. 114 , 632–636 (2000).
CAS PubMed Central PubMed Google ученый
Крейтер, С.и другие. Интранодальная вакцинация «голой» антиген-кодирующей РНК вызывает мощный профилактический и терапевтический противоопухолевый иммунитет. Cancer Res. 70 , 9031–9040 (2010).
CAS PubMed Google ученый
Bialkowski, L. et al. Вакцина с интралимфатической мРНК индуцирует ответы Т-лимфоцитов CD8, которые подавляют рост опухолей, расположенных на слизистой оболочке. Sci. Отчет 6 , 22509 (2016).
CAS PubMed Central PubMed Google ученый
Сахин, У.и другие. Персонализированные вакцины с мутаномной РНК мобилизуют полиспецифический терапевтический иммунитет против рака. Природа 547 , 222–226 (2017).
CAS PubMed Google ученый
Qiu, P., Ziegelhoffer, P., Sun, J. & Yang, N. S. Доставка мРНК in situ генной пушкой приводит к эффективной экспрессии трансгена и генетической иммунизации. Gene Ther. 3 , 262–268 (1996).
CAS PubMed Google ученый
Steitz, J., Britten, C.M., Wolfel, T. & Tuting, T. Эффективная индукция противомеланомного иммунитета после генетической вакцинации синтетической мРНК, кодирующей гибридный белок EGFP.TRP2. Cancer Immunol. Immunother. 55 , 246–253 (2006).
CAS PubMed Google ученый
Аберле, Дж.Х., Аберле, С. В., Кофлер, Р. М. и Мандл, С. В. Гуморальный и клеточный иммунный ответ на РНК-иммунизацию репликонами флавивирусов, полученными из вируса клещевого энцефалита. J. Virol. 79 , 15107–15113 (2005).
CAS PubMed Central PubMed Google ученый
Кофлер, Р. М. и др. Имитация иммунизации живыми флавивирусами неинфекционной РНК-вакциной. Proc. Natl Acad. Sci.США 101 , 1951–1956 (2004).
CAS PubMed Google ученый
Mandl, C. W. et al. In vitro -синтезированная инфекционная РНК в виде аттенуированной живой вакцины на модели флавивируса. Nat. Med. 4 , 1438–1440 (1998).
CAS PubMed Google ученый
Йоханссон, Д. X., Юнгберг, К., Какулиду, М.& Liljestrom, P. Внутрикожная электропорация обнаженной РНК репликона вызывает сильные иммунные ответы. PLoS ONE 7 , e29732 (2012).
CAS PubMed Central PubMed Google ученый
Пигготт, Дж. М., Шихан, Б. Дж., Соден, Д. М., О’Салливан, Г. С. и Аткинс, Г. Дж. Электропорация РНК стимулирует иммунитет к кодируемому репортерному гену у мышей. Мол. Med. Отчет 2 , 753–756 (2009).
CAS PubMed Google ученый
Бродерик, К. Э. и Юмо, Л. М. Доставка нуклеиновых кислот с усилением электропорации. Expert Rev. Vaccines 14 , 195–204 (2015).
CAS PubMed Google ученый
Hoerr, I., Obst, R., Rammensee, H. G. & Jung, G. Применение РНК in vivo приводит к индукции специфических цитотоксических Т-лимфоцитов и антител. Eur. J. Immunol. 30 , 1–7 (2000).
CAS PubMed Google ученый
Шлейк, Т., Тесс, А., Фотин-Млечек, М. и Каллен, К. Дж. Разработка технологий мРНК-вакцины. RNA Biol. 9 , 1319–1330 (2012).
CAS PubMed Central PubMed Google ученый
Райхмут, А. М., Оберли, М.A., Jeklenec, A., Langer, R. & Blankschtein, D. Доставка мРНК вакцины с использованием липидных наночастиц. Ther. Deliv. 7 , 319–334 (2016).
CAS PubMed Central PubMed Google ученый
Midoux, P. & Pichon, C. Системы доставки вакцины на основе мРНК липидов. Expert Rev. Vaccines 14 , 221–234 (2015).
CAS PubMed Google ученый
Канасты, Р., Доркин, Дж. Р., Вегас, А. и Андерсон, Д. Материалы для доставки siRNA терапевтических средств. Nat. Матер. 12 , 967–977 (2013).
CAS PubMed Central PubMed Google ученый
Akinc, A. et al. Направленная доставка терапевтических средств РНКи с механизмами, основанными на эндогенных и экзогенных лигандах. Мол. Ther. 18 , 1357–1364 (2010).
CAS PubMed Central PubMed Google ученый
Ратайчак, М.З. и Ратайчак, Дж. Горизонтальный перенос РНК и белков между клетками внеклеточными микровезикулами: 14 лет спустя. Clin. Transl Med. 5 , 7 (2016).
PubMed Central PubMed Google ученый
Tam, H.H. et al. Постоянная доступность антигена во время инициации зародышевого центра усиливает ответ антител на вакцинацию. Proc. Natl Acad. Sci. США 113 , E6639 – E6648 (2016).
CAS PubMed Google ученый
Richner, J. M. et al. Вакцины с модифицированной мРНК защищают от заражения вирусом Зика. Ячейка 168 , 1114–1125.e10 (2017).
CAS PubMed Central PubMed Google ученый
Хавенар-Доутон, К., Ли, Дж. Х. и Кротти, С. Клетки Tfh и bnAbs ВИЧ, модель иммунодоминантности проблемы образования нейтрализующих ВИЧ антител. Immunol. Ред. 275 , 49–61 (2017).
CAS PubMed Google ученый
Брито, Л. А. и др. Вакцины с самоусиливающейся мРНК. Adv. Genet. 89 , 179–233 (2015).
CAS PubMed Google ученый
Chahal, J. S. et al. Вакцина с наночастицами РНК против вируса Зика вызывает ответы антител и Т-лимфоцитов CD8 + на мышиной модели. Sci. Отчет 7 , 252 (2017).
PubMed Central PubMed Google ученый
Chahal, J. S. et al. Наночастицы дендример-РНК создают защитный иммунитет против смертельной болезни Эбола, вируса h2N1 и заражения Toxoplasma gondii с помощью однократной дозы. Proc. Natl Acad. Sci. США 113 , E4133 – E4142 (2016).
CAS PubMed Google ученый
Ульмер, Дж.B. & Geall, A.J. Последние инновации в мРНК-вакцинах. Curr. Opin. Иммунол. 41 , 18–22 (2016).
CAS PubMed Google ученый
Alberer, M. et al. Безопасность и иммуногенность мРНК вакцины против бешенства у здоровых взрослых: открытое, нерандомизированное, проспективное, первое клиническое испытание фазы 1 с участием людей. Ланцет 390 , 1511–1520 (2017). Это отчет о клиническом испытании вакцины с использованием непосредственно вводимой, нереплицирующейся, немодифицированной мРНК против инфекционного патогена.
CAS PubMed Google ученый
Perri, S. et al. Химера с частицами репликона альфавируса, полученная из вирусов венесуэльского энцефалита лошадей и sindbis, представляет собой мощный вектор для доставки вакцины на основе генов. J. Virol. 77 , 10394–10403 (2003).
CAS PubMed Central PubMed Google ученый
Флитон, М.N. et al. Саморепликативные РНК-вакцины обеспечивают защиту от вируса гриппа A, респираторно-синцитиального вируса и вируса клещевого энцефалита. J. Infect. Дис. 183 , 1395–1398 (2001). Это ранний отчет о защитной эффективности, обеспечиваемой самоусиливающимися мРНК-вакцинами против инфекционных патогенов.
CAS PubMed Google ученый
Magini, D. et al. Самоамплифицирующиеся мРНК-вакцины, экспрессирующие несколько консервативных антигенов гриппа, обеспечивают защиту от гомологичного и гетеросубтипичного вирусного заражения. PLoS ONE 11 , e0161193 (2016).
PubMed Central PubMed Google ученый
Hekele, A. et al. Быстро производимая вакцина SAM ® против гриппа H7N9 является иммуногенной для мышей. Emerg. Микробы заражают. 2 , e52 (2013).
PubMed Central PubMed Google ученый
Бразцоли, М.и другие. Индукция широкого иммунитета и защитной эффективности за счет самоусиливающихся мРНК-вакцин, кодирующих гемагглютинин вируса гриппа. J. Virol. 90 , 332–344 (2015).
PubMed Central PubMed Google ученый
Bogers, W. M. et al. Мощные иммунные ответы у макак-резусов, индуцированные невирусной доставкой самоусиливающейся РНК-вакцины, экспрессирующей оболочку ВИЧ типа 1, с катионной наноэмульсией. J. Infect. Дис. 211 , 947–955 (2015).
CAS PubMed Google ученый
McCullough, K.C. et al. Самореплицирующаяся доставка репликона-РНК к дендритным клеткам с помощью наночастиц хитозана для трансляции in vitro и in vivo . Мол. Ther. Нуклеиновые кислоты 3 , e173 (2014).
CAS PubMed Central PubMed Google ученый
Демулен, Т.и другие. Полиплексная доставка самореплицирующихся РНК-вакцин на основе полиэтиленимина. Наномедицина 12 , 711–722 (2016).
CAS PubMed Google ученый
Maruggi, G. et al. Иммуногенность и защитная эффективность, индуцированные самоамплифицирующимися мРНК вакцинами, кодирующими бактериальные антигены. Вакцина 35 , 361–368 (2017).
CAS PubMed Google ученый
Ван Гулк, Э.и другие. Вакцинация дендритными клетками на основе мРНК вызывает сильные противовирусные Т-клеточные ответы у ВИЧ-1-инфицированных пациентов. AIDS 26 , F1 – F12 (2012).
CAS PubMed Google ученый
Routy, J. P. et al. Иммунологическая активность и безопасность аутологичных дендритных клеток, подвергнутых электропорации с помощью РНК ВИЧ, у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, получающих антиретровирусную терапию. Clin. Иммунол. 134 , 140–147 (2010).
CAS PubMed Google ученый
Allard, S.D. et al. Испытание фазы I / IIa иммунотерапии ВИЧ-1-инфицированных пациентов с дендритными клетками, экспрессирующими Tat, Rev и Nef, с последующим прерыванием лечения. Clin. Иммунол. 142 , 252–268 (2012).
CAS PubMed Google ученый
Ганди, Р. Т. и др. Иммунизация ВИЧ-1-инфицированных аутологичных дендритных клеток, трансфицированных мРНК, кодирующей Gag и Nef ВИЧ-1: результаты рандомизированного плацебо-контролируемого клинического исследования. J. Acquir. Иммунная защита. Syndr. 71 , 246–253 (2016).
CAS Google ученый
Якобсон, Дж. М. и др. Иммунотерапия дендритными клетками при инфекции ВИЧ-1 с использованием аутологичной РНК ВИЧ-1: рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое клиническое испытание. J. Acquir. Иммунная защита. Syndr. 72 , 31–38 (2016).
CAS Google ученый
Гей, К.L. et al. Иммуногенность терапии дендритными клетками AGS-004 у пациентов, получавших лечение во время острой ВИЧ-инфекции. AIDS Res. Гм. Ретровирусы 10.1089 / aid.2017.0071 (2017).
Van Craenenbroeck, A.H. et al. Индукция цитомегаловирус-специфических Т-клеточных ответов у здоровых добровольцев и реципиентов аллогенных стволовых клеток с использованием вакцинации дендритными клетками, трансфицированными матричной РНК. Трансплантация 99 , 120–127 (2015).
CAS PubMed Google ученый
Мартинон, Ф.и другие. Индукция вирус-специфических цитотоксических Т-лимфоцитов in vivo с помощью захваченной липосомами мРНК. Eur. J. Immunol. 23 , 1719–1722 (1993). Это раннее исследование демонстрирует, что инкапсулированная в липосомы мРНК, кодирующая вирусный антиген, вызывает ответы Т-клеток.
CAS PubMed Google ученый
Pollard, C. et al. IFN типа I противодействует индукции антиген-специфических иммунных ответов путем доставки мРНК вакцин на основе липидов. Мол. Ther. 21 , 251–259 (2013).
CAS PubMed Google ученый
Zhao, M., Li, M., Zhang, Z., Gong, T. & Sun, X. Индукция gag-специфических иммунных ответов ВИЧ-1 с помощью катионных мицелл, опосредованной доставкой gag мРНК. Drug Deliv. 23 , 2596–2607 (2016).
CAS PubMed Google ученый
Ли, М.и другие. Усиленная интраназальная доставка мРНК вакцины за счет преодоления назального эпителиального барьера через внутри- и параклеточные пути. J. Control. Выпуск 228 , 9–19 (2016).
CAS PubMed Google ученый
Richner, J. M. et al. Вакцинальная защита от врожденных заболеваний, вызванных вирусом Зика. Ячейка 170 , 273–283.e12 (2017).
CAS PubMed Central PubMed Google ученый
Роман, Ф., Vaman, T., Kafeja, F., Hanon, E. & Van Damme, P. Вакцина против гриппа A (h2N1) 2009, дополненная AS03 (A), для взрослых в возрасте до 85 лет. Clin. Заразить. Дис. 51 , 668–677 (2010).
CAS PubMed Google ученый
Зарей, С. и др. Иммуногенность и реактогенность двух цельноклеточных коклюшных вакцин против дифтерии, столбняка у иранских детей дошкольного возраста, рандомизированное контролируемое исследование. Гум.Вакцин. Immunother. 9 , 1316–1322 (2013).
CAS PubMed Central PubMed Google ученый
Дикен, М., Кранц, Л. М., Крейтер, С. и Сахин, У. мРНК: универсальная молекула для противораковых вакцин. Curr. Вопросы Мол. Биол. 22 , 113–128 (2017).
PubMed Google ученый
Фидлер, К., Лаззаро, С., Lutz, J., Rauch, S. & Heidenreich, R. Вакцины против рака мРНК. Последние результаты Cancer Res. 209 , 61–85 (2016).
CAS PubMed Google ученый
Грюнвиц, К. и Кранц, Л. М. вакцины против рака мРНК — сообщения, которые преобладают. Curr. Верхний. Microbiol. Иммунол. 405 , 145–164 (2017).
CAS PubMed Google ученый
Макнамара, М.А., Наир, С. К. и Холл, Е. К. Вакцины на основе РНК в иммунотерапии рака. J. Immunol. Res. 2015 , 794528 (2015).
PubMed Central PubMed Google ученый
Салленджер Б. А. и Наир С. От мира РНК к клинике. Наука 352 , 1417–1420 (2016).
CAS PubMed Central PubMed Google ученый
Виньерон, Н.Опухолевые антигены человека и иммунотерапия рака. Biomed. Res. Int. 2015 , 948501 (2015).
PubMed Central PubMed Google ученый
Tureci, O. et al. Устранение неоднородности рака с помощью индивидуализированных неоэпитопных вакцин. Clin. Cancer Res. 22 , 1885–1896 (2016).
CAS PubMed Google ученый
Кули, П.Г., Ван ден Эйнде, Б. Дж., Ван дер Бругген, П. и Бун, Т. Опухолевые антигены, распознаваемые Т-лимфоцитами: в основе иммунотерапии рака. Nat. Rev. Cancer 14 , 135–146 (2014).
CAS PubMed Central PubMed Google ученый
Конри, Р. М. и др. Характеристика вакцинного вектора полинуклеотидного мессенджера РНК. Cancer Res. 55 , 1397–1400 (1995).
CAS PubMed Google ученый
Бочковски, Д., Nair, S.K., Snyder, D. & Gilboa, E. Дендритные клетки, обработанные РНК, являются мощными антигенпрезентирующими клетками in vitro и in vivo . J. Exp. Med. 184 , 465–472 (1996). Этот отчет демонстрирует эффективность вакцин с мРНК DC.
CAS PubMed Google ученый
De Keersmaecker, B. et al. Комбинация 4-1BBL и CD40L сильно увеличивает способность дендритных клеток стимулировать ВИЧ-специфические Т-клеточные ответы. J. Leukoc. Биол. 89 , 989–999 (2011).
CAS PubMed Google ученый
Dannull, J. et al. Усиление иммуностимулирующей функции дендритных клеток путем трансфекции мРНК, кодирующей лиганд OX40. Кровь 105 , 3206–3213 (2005).
CAS PubMed Central PubMed Google ученый
Aerts-Toegaert, C.и другие. Экспрессия CD83 на дендритных клетках и Т-клетках: корреляция с эффективными иммунными ответами. Eur. J. Immunol. 37 , 686–695 (2007).
CAS PubMed Google ученый
Grunebach, F. et al. Котрансфекция дендритных клеток с РНК, кодирующей HER-2 / neu и 4-1BBL, увеличивает индукцию опухолевых антиген-специфичных цитотоксических Т-лимфоцитов. Cancer Gene Ther. 12 , 749–756 (2005).
PubMed Google ученый
Bontkes, HJ, Kramer, D., Ruizendaal, JJ, Meijer, CJ & Hooijberg, E. Дендритные клетки, трансфицированные опухолевым антигеном и мРНК интерлейкина-12, усиливают эффекторную функцию естественных клеток-киллеров и антигенспецифических Т-клеток . Clin. Иммунол. 127 , 375–384 (2008).
CAS PubMed Google ученый
Бонткес, Х.J. et al. Дендритные клетки, трансфицированные интерлейкином-12 и ассоциированной с опухолью матричной РНК антигена, индуцируют цитотоксические Т-клетки с высокой авидностью. Gene Ther. 14 , 366–375 (2007).
CAS PubMed Google ученый
Dorrie, J. et al. Введение функционального химерного E / L-селектина путем электропорации РНК для нацеливания дендритных клеток из крови в лимфатические узлы. Cancer Immunol. Immunother. 57 , 467–477 (2008).
PubMed Google ученый
Bonehill, A. et al. Повышение способности дендритных клеток человека к стимуляции Т-клеток путем совместной электропорации с CD40L, CD70 и конститутивно активной мРНК, кодирующей TLR4. Мол. Ther. 16 , 1170–1180 (2008). Это описание смеси адъювантов мРНК TriMix.
CAS PubMed Google ученый
Ван Линт, С.и другие. Доклиническая оценка противоопухолевой терапии на основе TriMix и мРНК антигенов. Cancer Res. 72 , 1661–1671 (2012).
CAS PubMed Central PubMed Google ученый
Van Lint, S. et al. Оптимизированная иммунотерапия меланомы на основе дендритных клеток: формула TriMix. Cancer Immunol. Immunother. 63 , 959–967 (2014).
CAS PubMed Central PubMed Google ученый
Пен, Дж.J. et al. Модуляция регуляторной функции Т-клеток дендритными клетками, происходящими из моноцитов, созревшими посредством электропорации с мРНК, кодирующей лиганд CD40, конститутивно активный TLR4 и CD70. J. Immunol. 191 , 1976–1983 (2013).
CAS PubMed Google ученый
Wilgenhof, S. et al. Терапевтическая вакцинация аутологичной мРНК-электропорированной дендритной клеточной вакциной у пациентов с запущенной меланомой. J. Immunother. 34 , 448–456 (2011).
CAS PubMed Google ученый
Wilgenhof, S. et al. Исследование фазы IB по внутривенной синтетической мРНК электропорированной иммунотерапии дендритных клеток у предварительно пролеченных пациентов с запущенной меланомой. Ann. Онкол. 24 , 2686–2693 (2013).
CAS PubMed Google ученый
Митчелл, Д.A. et al. Столбнячный анатоксин и CCL3 улучшают вакцины на основе дендритных клеток у мышей и пациентов с глиобластомой. Природа 519 , 366–369 (2015).
CAS PubMed Central PubMed Google ученый
Батич К.А. и др. Долгосрочная выживаемость при глиобластоме при вакцинации против цитомегаловируса pp65. Clin. Cancer Res. 23 , 1898–1909 (2017).
CAS PubMed Central PubMed Google ученый
Wilgenhof, S.и другие. Фаза II исследования аутологичных мРНК, полученных из мРНК, электропорированных дендритными клетками (TriMixDC-MEL) в сочетании с ипилимумабом у пациентов с предварительно пролеченной прогрессирующей меланомой. J. Clin. Онкол. 34 , 1330–1338 (2016).
PubMed Google ученый
Zhou, W. Z. et al. РНК-вакцина против меланомы: индукция противоопухолевого иммунитета с помощью иммунизации мРНК гликопротеина 100 человека. Гум. Gene Ther. 10 , 2719–2724 (1999).
CAS PubMed Google ученый
Kreiter, S. et al. Лиганд FLT3 как молекулярный адъювант для вакцин с голой РНК. Methods Mol. Биол. 1428 , 163–175 (2016).
CAS PubMed Google ученый
Kreiter, S. et al. Лиганд FLT3 усиливает терапевтическую эффективность вакцин с голой РНК против рака. Cancer Res. 71 , 6132–6142 (2011).
CAS PubMed Central PubMed Google ученый
Bol, K. F. et al. Интранодальная вакцинация дендритных клеток, оптимизированных для мРНК, у пациентов с метастатической меланомой. Онкоиммунология 4 , e1019197 (2015).
PubMed Central PubMed Google ученый
Фуа, К. К., Стаатс, Х. Ф., Леонг, К. В. и Наир, С. К. Интраназальная вакцинация наночастицами мРНК индуцирует профилактический и терапевтический противоопухолевый иммунитет. Sci. Отчет 4 , 5128 (2014).
CAS PubMed Central PubMed Google ученый
Scheel, B. et al. Терапевтический противоопухолевый иммунитет, вызываемый инъекциями иммуностимулирующей одноцепочечной РНК. Eur. J. Immunol. 36 , 2807–2816 (2006).
CAS PubMed Google ученый
Ван дер Джойт, К.и другие. Внутриопухолевое введение мРНК, кодирующей фузокин, состоящий из IFN-β и эктодомена рецептора TGF-β II, усиливает противоопухолевый иммунитет. Oncotarget 5 , 10100–10113 (2014).
PubMed Central PubMed Google ученый
Van Lint, S. et al. Внутриопухолевая доставка мРНК TriMix приводит к активации Т-клеток перекрестно-презентирующими дендритными клетками. Cancer Immunol. Res. 4 , 146–156 (2016).
CAS PubMed Google ученый
Клаузен Б. Э. и Стойцнер П. Функциональная специализация подмножеств дендритных клеток кожи в регулировании ответов Т-клеток. Фронт. Иммунол. 6 , 534 (2015).
PubMed Central PubMed Google ученый
Weide, B. et al. Прямая инъекция протамино-защищенной мРНК: результаты испытания вакцинации фазы 1/2 у пациентов с метастатической меланомой. J. Immunother. 32 , 498–507 (2009).
CAS PubMed Google ученый
Kubler, H. et al. Самоадъювантная вакцинация мРНК у пациентов с распространенным раком простаты: первое исследование фазы I / IIa с участием человека. J. Immunother. Рак 3 , 26 (2015).
PubMed Central PubMed Google ученый
Hess, P.R., Boczkowski, D., Nair, SK, Snyder, D. & Gilboa, E. Вакцинация мРНК, кодирующей ассоциированные с опухолью антигены и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, эффективно запускает CTL-ответы, но недостаточна для преодоления толерантности к модельная опухоль / аутоантиген. Cancer Immunol. Immunother. 55 , 672–683 (2006).
CAS PubMed Google ученый
Оберли М.А. и др. Доставка мРНК с помощью липидных наночастиц для мощной иммунотерапии рака. Nano Lett. 17 , 1326–1335 (2017).
CAS PubMed Google ученый
Fotin-Mleczek, M. et al. Высокоэффективные противораковые вакцины на основе мРНК представляют собой привлекательную платформу для комбинированной терапии, поддерживающей улучшенный терапевтический эффект. J. Gene Med. 14 , 428–439 (2012).
CAS PubMed Google ученый
Фотин-Млечек, М.и другие. Вакцины на основе мРНК действуют синергетически с лучевой терапией для уничтожения сформировавшихся опухолей. Radiat. Онкол. 9 , 180 (2014).
PubMed Central PubMed Google ученый
Pascolo, S. Вакцины на основе матричной РНК. Мнение эксперта. Биол. Ther. 4 , 1285–1294 (2004).
CAS PubMed Google ученый
Геалл, А.Дж., Мандл, К. В. и Улмер, Дж. Б. РНК: новая революция в вакцинах на основе нуклеиновых кислот. Семин. Иммунол. 25 , 152–159 (2013).
CAS PubMed Central PubMed Google ученый
Weissman, D., Pardi, N., Muramatsu, H. & Kariko, K. Очистка с помощью ВЭЖХ in vitro транскрибированной длинной РНК. Methods Mol. Биол. 969 , 43–54 (2013).
CAS PubMed Central PubMed Google ученый
Муралидхара, Б.K. et al. Важные соображения при разработке лекарственных препаратов на основе макромолекул нуклеиновых кислот. Drug Discov. Сегодня 21 , 430–444 (2016).
CAS PubMed Google ученый
Джонс, К. Л., Дрейн, Д. и Гоуэнс, Э. Дж. Долгосрочное хранение свободной от ДНК РНК для использования в исследованиях вакцин. Biotechniques 43 , 675–681 (2007).
CAS PubMed Central PubMed Google ученый
Пробст, Дж.и другие. Характеристика активности рибонуклеаз на поверхности кожи. Genet. Вакцины Ther. 4 , 4 (2006).
PubMed Central PubMed Google ученый
Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. Руководство для промышленности: Рекомендации по вакцинам на плазмидной ДНК при показаниях к инфекционным заболеваниям. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США https://www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/Vaccines/ucm0
.pdf (2007).
Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. Руководство для промышленности: Руководство по терапии соматическими клетками человека и генной терапии. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США https://www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/CellularandGeneTherapy/ucm081670.pdf (1998).
Европейское агентство по лекарственным средствам. Директива Комиссии 2009/120 / EC. Европейская комиссия https: //ec.europa.eu / health // sites / health / files / files / eudralex / vol-1 / dir_2009_120 / dir_2009_120_en.pdf (2009).
Hinz, T. et al. Европейская среда регулирования вакцин на основе РНК. Methods Mol. Биол. 1499 , 203–222 (2017).
CAS PubMed Google ученый
Pepini, T. et al. Индукция IFN-опосредованного противовирусного ответа самоусиливающейся РНК-вакциной: значение для дизайна вакцины. J. Immunol. 198 , 4012–4024 (2017).
CAS PubMed Central PubMed Google ученый
Теофилопулос, А. Н., Баккала, Р., Бейтлер, Б. и Коно, Д. Х. Интерфероны типа I (α / β) в иммунитете и аутоиммунитете. Annu. Rev. Immunol. 23 , 307–336 (2005).
CAS PubMed Google ученый
Nestle, F.O. et al. Плазмацитоидные предендритные клетки инициируют псориаз за счет продукции интерферона-α. J. Exp. Med. 202 , 135–143 (2005).
CAS PubMed Central PubMed Google ученый
Fischer, S. et al. Внеклеточная РНК опосредует проницаемость эндотелиальных клеток через фактор роста эндотелия сосудов. Кровь 110 , 2457–2465 (2007).
CAS PubMed Google ученый
Каннемайер, К.и другие. Внеклеточная РНК представляет собой естественный кофактор прокоагулянта в процессе свертывания крови. Proc. Natl Acad. Sci. США 104 , 6388–6393 (2007).
CAS PubMed Google ученый
Лю М. А. и Улмер Дж. Б. Клинические испытания вакцин плазмидной ДНК на людях. Adv. Genet. 55 , 25–40 (2005).
CAS PubMed Google ученый
ДеФранческо, Л.Вакцина против ажиотажа. Nat. Biotechnol. 35 , 193–197 (2017).
CAS PubMed Google ученый
Сервик К. В сообщении. Наука 355 , 446–450 (2017).
CAS PubMed Google ученый
CureVac AG. От науки к пациентам — идеи становятся лечением в CureVac. CureVac http: // www.curevac.com/research-development (2017).
Альдеврон. Aldevron расширяет производство биотехнологий в Северной Дакоте. Aldevron http://www.aldevron.com/about-us/news/aldevron-expands-north-dakota-biomanufacturing-facility (2016).
Kreiter, S. et al. Мутантные эпитопы MHC класса II вызывают терапевтический иммунный ответ на рак. Природа 520 , 692–696 (2015).
CAS PubMed Central PubMed Google ученый
Отт, П.A. et al. Иммуногенная персональная неоантигенная вакцина для больных меланомой. Природа 547 , 217–221 (2017).
CAS PubMed Central PubMed Google ученый
Якобсон, Э. Б., Капорале, Л. Х. и Торбек, Г. Дж. Влияние инъекций клеток тимуса на формирование зародышевого центра в лимфоидных тканях голых (лишенных тимуса) мышей. Cell. Иммунол. 13 , 416–430 (1974).
CAS PubMed Google ученый
Форстер Р., Эмрих Т., Креммер Э. и Липп М. Экспрессия рецептора BLR1, сопряженного с G-белком, определяет зрелые, рециркулирующие В-клетки и субпопуляцию Т-хелперных клеток памяти. Кровь 84 , 830–840 (1994).
CAS PubMed Google ученый
Forster, R. et al. Предполагаемый хемокиновый рецептор, BLR1, направляет миграцию В-клеток к определенным лимфоидным органам и конкретным анатомическим отделам селезенки. Cell 87 , 1037–1047 (1996).
CAS PubMed Google ученый
Breitfeld, D. et al. В-хелперные Т-клетки фолликулов экспрессируют хемокиновый рецептор 5 CXC, локализуются в фолликулах В-клеток и поддерживают продукцию иммуноглобулина. J. Exp. Med. 192 , 1545–1552 (2000).
CAS PubMed Central PubMed Google ученый
Шаерли, П.и другие. Экспрессия хемокинового рецептора 5 CXC определяет фолликулярные Т-клетки с функцией помощника В-клеток. J. Exp. Med. 192 , 1553–1562 (2000).
CAS PubMed Central PubMed Google ученый
Johnston, R.J. et al. Bcl6 и Blimp-1 являются реципрокными и антагонистическими регуляторами дифференцировки Т-фолликулярных клеток-помощников. Наука 325 , 1006–1010 (2009).
CAS PubMed Central PubMed Google ученый
Нуриева, Р.I. et al. Bcl6 опосредует развитие Т-фолликулярных хелперных клеток. Наука 325 , 1001–1005 (2009).
CAS PubMed Central PubMed Google ученый
Ю. Д. и др. Репрессор транскрипции Bcl-6 управляет приверженностью клону Т-фолликулярных хелперных клеток. Иммунитет 31 , 457–468 (2009).
CAS PubMed Google ученый
Кротти, С.Краткая история помощи Т-лимфоцитов В-клеткам. Nat. Rev. Immunol. 15 , 185–189 (2015).
CAS PubMed Central PubMed Google ученый
Klein, F. et al. Антитела в разработке и терапии вакцины против ВИЧ-1. Наука 341 , 1199–1204 (2013).
CAS PubMed Central PubMed Google ученый
Гилс, А., Бертолотто, А., Муллеман, Д., Бежан-Ангулвант, Т. и Деклерк, П. Дж. Биофармацевтические препараты: эталонные продукты и биоаналоги для лечения воспалительных заболеваний. Ther. Препарат Монит. 39 , 308–315 (2017).
CAS PubMed Google ученый
Воробей, Э., Фриде, М., Шейх, М. и Торвальдсен, С. Терапевтические антитела для инфекционных заболеваний. Бык. Всемирный орган здравоохранения. 95 , 235–237 (2017).
PubMed Central PubMed Google ученый
Хенрикс, Л. М., Шелленс, Дж. Х., Хайтема, А. Д. и Бейнен, Дж. Х. Использование комбинаций моноклональных антител в клинической онкологии. Лечение рака. Ред. 41 , 859–867 (2015).
CAS PubMed Google ученый
Левецки, Э. М. Лечение остеопороза деносумабом. Maturitas 66 , 182–186 (2010).
CAS PubMed Google ученый
Патон, Д. М. Ингибиторы PCSK9: моноклональные антитела для лечения гиперхолестеринемии. Наркотики сегодня 52 , 183–192 (2016).
CAS PubMed Google ученый
Холлево, К. и Деклерк, П. Дж. Состояние дел и клинические перспективы переноса гена антител. J. Transl Med. 15 , 131 (2017).
PubMed Central PubMed Google ученый
Fuchs, S.P. и Desrosiers, R.C. Перспективы и проблемы, связанные с использованием рекомбинантных AAV для доставки антител против ВИЧ. Мол. Ther. Методы клин. Dev. 3 , 16068 (2016).
PubMed Central PubMed Google ученый
Бочковски, Д., Lee, J., Pruitt, S. & Nair, S. Дендритные клетки, сконструированные для секреции антител против GITR, являются эффективными адъювантами для иммунотерапии на основе дендритных клеток. Cancer Gene Ther. 16 , 900–911 (2009).
CAS PubMed Google ученый
Pruitt, S.K. et al. Повышение противоопухолевого иммунитета за счет локальной модуляции CTLA-4 и GITR дендритными клетками. Eur. J. Immunol. 41 , 3553–3563 (2011).
CAS PubMed Google ученый
Pardi, N. et al. Введение модифицированной нуклеозидами мРНК, кодирующей широко нейтрализующее антитело, защищает гуманизированных мышей от заражения ВИЧ-1. Nat. Commun. 8 , 14630 (2017). Это первое исследование, демонстрирующее, что непосредственно вводимая нереплицирующаяся мРНК, кодирующая моноклональное антитело, защищает животных от инфекционного патогена.
PubMed Central PubMed Google ученый
Стадлер, К.R. et al. Устранение больших опухолей у мышей биспецифическими антителами, кодируемыми мРНК. Nat. Med. 23 , 815–817 (2017).
CAS PubMed Central PubMed Google ученый
Thran, M. et al. мРНК опосредует пассивную вакцинацию против инфекционных агентов, токсинов и опухолей. EMBO Mol. Med. 9 , 1434–1447 (2017).
CAS PubMed Central PubMed Google ученый
Себастьян, М.и другие. Исследование фазы Ib, посвященное оценке вакцины против рака с самоадъювантом мРНК (RNActive ® ) в сочетании с местным облучением в качестве консолидирующего и поддерживающего лечения для пациентов с немелкоклеточным раком легкого IV стадии. BMC Рак 14 , 748 (2014).
PubMed Central PubMed Google ученый
Wang, Y. et al. Системная доставка модифицированной мРНК, кодирующей тимидинкиназу 1 вируса простого герпеса, для направленной генной терапии рака. Мол. Ther. 21 , 358–367 (2013).
CAS PubMed Google ученый
Perche, F. et al. Усиление трансфекции дендритных клеток in vivo и вакцинации против меланомы B16F10 маннозилированными гистидилированными липополиплексами, нагруженными матричной РНК опухолевого антигена. Наномедицина 7 , 445–453 (2011).
CAS PubMed Google ученый
Мокей, М.и другие. Вакцина против рака на основе мРНК: предотвращение прогрессирования и метастазирования меланомы B16 путем системной инъекции гистидилированных липополиплексов мРНК MART1. Cancer Gene Ther. 14 , 802–814 (2007).
CAS PubMed Google ученый
Uchida, S. et al. Системная доставка матричной РНК для лечения рака поджелудочной железы с использованием полиплексных наномицелл с холестериновой составляющей. Биоматериалы 82 , 221–228 (2016).
CAS PubMed Google ученый
Lazzaro, S. et al. Примирование CD8 Т-клеток при вакцинации мРНК ограничивается антигенпрезентирующими клетками костного мозга и может включать перенос антигена из миоцитов. Иммунология 146 , 312–326 (2015).
CAS PubMed Central PubMed Google ученый
Ван Дрише, А.и другие. Производство аутологичных зрелых мРНК-электропорированных дендритных клеток клинического уровня и тестирование безопасности у пациентов с острым миелоидным лейкозом в клинических испытаниях фазы I с увеличением дозы. Цитотерапия 11 , 653–668 (2009).
CAS PubMed Google ученый
Ван Тенделоо, В. Ф. и др. Индукция полной и молекулярной ремиссии при остром миелоидном лейкозе с помощью вакцинации дендритными клетками, направленной против опухоли 1 Вильмса. Proc. Natl Acad. Sci. США 107 , 13824–13829 (2010).
CAS PubMed Google ученый
Berneman, Z. N. et al. Вакцинация дендритными клетками при злокачественной мезотелиоме плевры: исследование фазы I / II [аннотация]. J. Clin. Онкол. 32 (доп.), 7583 (2014).
Google ученый
Amin, A. et al. Выживание с помощью AGS-003, аутологичной иммунотерапии на основе дендритных клеток, в сочетании с сунитинибом у пациентов с неблагоприятным риском развития почечно-клеточной карциномы (ПКР): результаты исследования фазы 2. J. Immunother. Рак 3 , 14 (2015).
PubMed Central PubMed Google ученый
Хури, Х. Дж. И др. Иммунные ответы и статус долгосрочного рецидива заболевания после иммунотерапии дендритными клетками на основе теломеразы у пациентов с острым миелоидным лейкозом. Рак 123 , 3061–3072 (2017).
CAS PubMed Google ученый
Себастьян, М.и другие. Вакцинация с помощью матричной РНК при НМРЛ: результаты клинических испытаний фазы I / IIa [аннотация]. J. Clin. Онкол. 29 (Дополнение), 2584 (2011).
Google ученый
Rausch, S., Schwentner, C., Stenzl, A. & Bedke, J. мРНК вакцины CV9103 и CV9104 для лечения рака простаты. Гум. Vaccin Immunother. 10 , 3146–3152 (2014).
PubMed Central PubMed Google ученый
Митчелл, Д.A. et al. Блокада моноклональными антителами рецептора IL-2 α во время лимфопении избирательно истощает регуляторные Т-клетки у мышей и людей. Кровь 118 , 3003–3012 (2011).
CAS PubMed Central PubMed Google ученый
Borch, T.H. et al. Вакцина из дендритных клеток, трансфицированных мРНК, в комбинации с метрономным циклофосфамидом для лечения пациентов с запущенной злокачественной меланомой. Онкоиммунология 5 , e1207842 (2016).
PubMed Central PubMed Google ученый
Kongsted, P. et al. Вакцинация дендритными клетками в комбинации с доцетакселом у пациентов с метастатическим устойчивым к кастрации раком простаты: рандомизированное исследование фазы II. Цитотерапия 19 , 500–513 (2017).
CAS PubMed Google ученый
Kyte, J. A. et al. Иммунный ответ и долгосрочные клинические результаты у пациентов с запущенной меланомой, вакцинированных дендритными клетками, трансфицированными мРНК опухоли. Онкоиммунология 5 , e1232237 (2016).
PubMed Central PubMed Google ученый
Вик-Мо, Э. О. и др. Терапевтическая вакцинация против аутологичных раковых стволовых клеток дендритными клетками, трансфицированными мРНК, у пациентов с глиобластомой. Cancer Immunol. Immunother. 62 , 1499–1509 (2013).
CAS PubMed Central PubMed Google ученый
Lesterhuis, W.J. et al. Иммуногенность дендритных клеток, обработанных пептидом СЕА или трансфицированных мРНК СЕА, для вакцинации пациентов с колоректальным раком. Anticancer Res. 30 , 5091–5097 (2010).
PubMed Google ученый
Aarntzen, E.H. et al. Вакцинация дендритными клетками с мРНК-электропорированием индуцирует устойчивый опухолевый антиген-специфический ответ Т-лимфоцитов CD4 + и CD8 + у пациентов с меланомой III и IV стадии. Clin. Cancer Res. 18 , 5460–5470 (2012).
CAS PubMed Google ученый
Bol, K. F. et al. Длительная общая выживаемость после вакцинации дендритными клетками у пациентов с метастатической увеальной меланомой. Am. J. Ophthalmol. 158 , 939–947 (2014).
CAS PubMed Google ученый
Bol, K. F. et al.Профилактические вакцины являются мощными активаторами дендритных клеток, происходящих из моноцитов, и вызывают эффективные противоопухолевые реакции у пациентов с меланомой за счет токсичности. Cancer Immunol. Immunother. 65 , 327–339 (2016).
CAS PubMed Central PubMed Google ученый
Weide, B. et al. Результаты первой фазы клинических испытаний вакцинации I / II с прямой инъекцией мРНК. J. Immunother. 31 , 180–188 (2008).
CAS PubMed Central PubMed Google ученый
17 Кодекс США § 107 — Ограничения исключительных прав: Добросовестное использование | Кодекс США | Закон США
Исторические и редакционные заметки
дом отчет нет. 94–1476Общие сведения о проблеме. Судебная доктрина добросовестного использования, одно из наиболее важных и устоявшихся ограничений исключительного права владельцев авторских прав, впервые получит прямое законодательное признание в разделе 107.Утверждение о том, что действия ответчика представляют собой добросовестное использование, а не нарушение, было выдвинуто в качестве защиты в бесчисленных судебных исках, связанных с нарушением авторских прав, на протяжении многих лет, и существует обширная прецедентная практика, признающая существование доктрины и ее применение. Примеры, перечисленные на странице 24 Отчета Регистра за 1961 год, хотя и не являются исчерпывающими, но дают некоторое представление о том, какой вид деятельности суды могут рассматривать как добросовестное использование в данных обстоятельствах:
«цитата из отрывков из обзора или критика для целей. иллюстрации или комментария; цитата из коротких отрывков из научной или технической работы для иллюстрации или пояснения авторских наблюдений; использование в пародии части содержания пародируемого произведения; краткое изложение обращения или статьи с краткими цитатами в новостном репортаже; воспроизведение библиотекой части произведения для замены части поврежденной копии; воспроизведение учителем или учеником небольшой части произведения для иллюстрации урока; воспроизведение произведения в законодательных или судебных процессах или отчетах; случайное и случайное воспроизведение в кинохронике или радиопередаче произведения, находящегося на месте репортажа о событии.”
Хотя суды неоднократно рассматривали и выносили решения по доктрине добросовестного использования, реального определения этой концепции так и не появилось. В самом деле, поскольку доктрина представляет собой справедливое правило разума, невозможно общеприменимое определение, и каждый случай, поднимающий вопрос, должен решаться на основе собственных фактов. С другой стороны, суды разработали набор критериев, которые, хотя ни в коем случае не являются окончательными или определяющими, обеспечивают некоторый критерий для уравновешивания акций. Эти критерии были сформулированы по-разному, но по существу все они могут быть сведены к четырем стандартам, принятым в разделе 107: «(1) цель и характер использования, включая то, имеет ли такое использование коммерческий характер или предназначен для некоммерческих образовательных целей; (2) характер работы, защищенной авторским правом; (3) количество и существенность части, используемой в отношении работы, защищенной авторским правом, в целом; и (4) влияние использования на потенциальный рынок или стоимость работы, защищенной авторским правом.”
Эти критерии имеют отношение к определению того, применима ли основная доктрина добросовестного использования, как указано в первом предложении раздела 107, в конкретном случае: «Несмотря на положения статьи 106, добросовестное использование произведения, защищенного авторским правом, включая такое использование путем воспроизведения в копиях или на фонограммах или любыми другими способами, указанными в этом разделе, для таких целей, как критика, комментарии, репортажи, обучение (включая множественные копии для использования в классе), стипендии или исследования, не является нарушением авторских прав.”
Конкретная формулировка раздела 107 в его нынешнем виде является результатом процесса наращивания, возникшего в результате долгих споров по связанным проблемам добросовестного использования и воспроизведения (в основном путем фотокопирования) материалов, защищенных авторским правом, в образовательных и научных целях. Например, ссылка на добросовестное использование «путем воспроизведения в копиях или на фонограммах или любыми другими средствами» в основном предназначена для того, чтобы прояснить, что доктрина имеет такое же применение к фотокопированию и записи на пленку, как и к более старым формам использования; оно не предназначено для придания такого рода воспроизведению какого-либо особого статуса в соответствии с положением о добросовестном использовании или для санкционирования любого воспроизведения, выходящего за рамки нормальных и разумных границ добросовестного использования.Точно так же недавно добавленная ссылка на «несколько копий для использования в классе» является признанием того, что при надлежащих обстоятельствах справедливости доктрина может применяться к воспроизведению нескольких копий для членов класса.
Комитет внес поправки в первый из рассматриваемых критериев — «цель и характер использования» — чтобы прямо указать, что этот фактор включает рассмотрение того, «имеет ли такое использование коммерческий характер или для некоммерческих образовательных целей. целей.Эта поправка не предназначена для интерпретации как некоммерческое ограничение на использование произведений, защищенных авторским правом, в образовательных целях. Это явное признание того, что, как и в соответствии с действующим законодательством, коммерческий или некоммерческий характер деятельности, хотя и не является решающим в отношении добросовестного использования, может и должен учитываться вместе с другими факторами при принятии решений о добросовестном использовании.
Общее намерение за положением. Изложение доктрины добросовестного использования в разделе 107 предлагает пользователям некоторые рекомендации по определению того, когда применяются принципы этой доктрины.Однако бесконечное разнообразие ситуаций и комбинаций обстоятельств, которые могут возникнуть в конкретных случаях, не позволяет сформулировать точные правила в уставе. Законопроект одобряет цель и общий объем судебной доктрины добросовестного использования, но нет намерения заморозить эту доктрину в уставе, особенно в период быстрых технологических изменений. Помимо очень широкого законодательного объяснения того, что такое добросовестное использование и некоторых применимых к нему критериев, суды должны иметь право адаптировать доктрину к конкретным ситуациям в каждом конкретном случае.Раздел 107 призван заново сформулировать существующую судебную доктрину добросовестного использования, а не изменять, сужать или расширять ее каким-либо образом.
Намерение в отношении репродукции в классе. Хотя произведения и способы использования, к которым применима доктрина добросовестного использования, столь же широки, как и сам закон об авторском праве, большая часть обсуждения раздела 107 сосредоточена вокруг вопросов воспроизведения в классе, особенно фотокопирования. Аргументы по этому вопросу кратко изложены на стр. 30–31 доклада Комитета 1967 г. (H.R. Rep. No. 83, 90th Cong., 1st Sess.), И за прошедшие годы существенно не изменились.
Комитет также придерживается своего более раннего вывода о том, что «конкретное исключение, освобождающее определенные репродукции произведений, охраняемых авторским правом, в образовательных и научных целях от авторского права, не является оправданным». В то же время Комитет, как и в 1967 году, признает, что существует «потребность в большей уверенности и защите учителей». Стремясь удовлетворить эту потребность, Комитет не только принял дополнительные поправки к разделу 107, но также внес поправки в раздел 504 (c), чтобы обеспечить невиновным учителям и другим некоммерческим пользователям материалов, защищенных авторским правом, широкую защиту от необоснованной ответственности за нарушение.Последние поправки обсуждаются ниже в связи с главой 5 законопроекта [§501 et seq. этого названия].
В 1967 году Комитет также попытался подойти к этой проблеме, включив в свой отчет очень тщательное обсуждение «соображений, лежащих в основе четырех критериев, перечисленных в измененном разделе 107, в контексте типичных школьных ситуаций, возникающих сегодня». Это обсуждение появилось на стр. 32–35 отчета 1967 г. и с некоторыми изменениями было сохранено в отчете Сената по делу С.22 (S. Rep. № 94–473, стр. 63–65). Комитет рассмотрел это обсуждение и считает, что оно по-прежнему имеет ценность для анализа различных аспектов проблемы.
На слушаниях в судебном подкомитете в июне 1975 года председатель Кастенмайер и другие члены призвали стороны встретиться независимо друг от друга, чтобы прийти к единому мнению относительно допустимого использования материалов, защищенных авторским правом, в образовательных целях. Реакция на эти предложения была положительной, и в сентябре 1975 г. был проведен ряд встреч трех групп, которые занимались, соответственно, воспроизведением в классе печатных материалов, музыки и аудиовизуальных материалов.
В совместном письме председателю Кастенмайеру от 19 марта 1976 г. представители Специального комитета учебных заведений и организаций по пересмотру законодательства об авторском праве, Лиги авторов Америки, Inc. и Ассоциации американских издателей, Inc., заявлено:
Вы, возможно, помните, что в нашем письме от 8 марта 1976 г. мы говорили вам, что переговорные группы, представляющие авторов и издателей, и Специальная группа достигли предварительного соглашения по руководящим принципам для включения в Отчет Комитета, охватывающего копирование в образовательных целях из книг и периодических изданий в соответствии с Разделом 107 из H.R. 2223 и S. 22 [этот раздел], и что в рамках этого предварительного соглашения каждая сторона примет поправки к Разделам 107 и 504 [этот раздел и раздел 504 этого заголовка], которые были приняты вашим Подкомитетом 3 марта. , 1976.
Теперь мы рады сообщить вам, что соглашение было одобрено руководителями, и мы прилагаем копию к настоящему документу. Первоначально мы намеревались перевести соглашение на язык, подходящий для включения в законодательный отчет, касающийся раздела 107 [этот раздел], но с тех пор сотрудники комитета сообщили нам, что в этом нет необходимости.
Как указано выше, соглашение касается только копирования книг и периодических изданий и не предназначено для применения к музыкальным или аудиовизуальным произведениям.
Полный текст договора следующий:
Соглашение о правилах копирования в классе в некоммерческих учебных заведениях
в отношении книг и периодических изданийЦелью следующих руководств является установление минимальных, а не максимальных стандартов добросовестного использования в образовательных целях в соответствии с разделом 107 H.2223 р. [Этот раздел]. Стороны соглашаются, что условия, определяющие размер допустимого копирования в образовательных целях, могут измениться в будущем; что определенные типы копирования, разрешенные в соответствии с этими руководящими принципами, могут быть запрещены в будущем; и наоборот, что в будущем другие типы копирования, не разрешенные в соответствии с этими руководящими принципами, могут быть разрешены в соответствии с пересмотренными руководящими принципами.
Более того, нижеследующее изложение руководящих принципов не предназначено для ограничения типов копирования, разрешенных в соответствии со стандартами добросовестного использования согласно судебному решению и которые указаны в Разделе 107 Закона о пересмотре авторских прав [этот раздел].Могут быть случаи, когда копирование, не подпадающее под указанные ниже руководящие принципы, тем не менее может быть разрешено в соответствии с критериями добросовестного использования.
руководящие указанияI. Единичное копирование для учителей
Одна копия может быть сделана учителем или для него по его или ее индивидуальному запросу для его или ее научного исследования или использования в обучении или подготовке к ведению класса:
A. Глава из книги;
B. Статья из журнала или газеты;
С.Короткий рассказ, короткое эссе или короткое стихотворение, независимо от того, является ли оно коллективным произведением;
D. График, график, диаграмма, рисунок, карикатура или изображение из книги, журнала или газеты;
II. Несколько копий для использования в классе
Множественные копии (в любом случае не более одной копии на ученика в курсе) могут быть сделаны учителем или для преподавателя курса для использования в классе или обсуждения; при условии, что:
A. Копирование соответствует критериям краткости и спонтанности, как определено ниже; и,
Б.Соответствует тесту на совокупный эффект, как определено ниже; и
C. Каждая копия включает уведомление об авторских правах.
Определения
Краткость
(i) Поэзия: (а) полное стихотворение, если оно содержит менее 250 слов и если напечатано не более чем на двух страницах, или (б) отрывок из более длинного стихотворения, состоящий не более чем из 250 слов.
(ii) Проза: (а) либо полная статья, рассказ или эссе объемом менее 2500 слов, либо (б) отрывок из любого прозаического произведения объемом не более 1000 слов или 10% произведения, в зависимости от того, что меньше, но в любом случае минимум 500 слов.
[Каждый из числовых ограничений, указанных в пунктах «i» и «ii» выше, может быть расширен, чтобы разрешить завершение незаконченной строки стихотворения или незаконченного абзаца прозы.]
(iii) Иллюстрация: одна диаграмма, график, диаграмма, рисунок, карикатура или изображение на книгу или периодическое издание.
(iv) «Особые» произведения: некоторые произведения в поэзии, прозе или «поэтической прозе», которые часто сочетают язык с иллюстрациями и которые предназначены иногда для детей, а в других случаях для более широкой аудитории, не содержат 2500 слов в своем тексте. целостность.Параграф «ii» выше, несмотря на то, что такие «особые произведения» не могут быть воспроизведены полностью; однако отрывок, состоящий не более чем из двух опубликованных страниц такой специальной работы и содержащий не более 10% слов, найденных в ее тексте, может быть воспроизведен.
Спонтанность
(i) Копирование осуществляется по инициативе и вдохновению отдельного учителя, и
(ii) Вдохновение и решение использовать произведение, а также момент его использования для максимальной эффективности обучения настолько близки по времени, что было бы неразумно ожидать своевременного ответа на запрос о разрешении.
Кумулятивный эффект
(i) Копирование материала предназначено только для одного курса в школе, в которой сделаны копии.
(ii) Не более одного короткого стихотворения, статьи, рассказа, эссе или двух отрывков может быть скопировано от одного и того же автора, или более трех из одного коллективного произведения или периодического издания в течение одного семестра.
(iii) Не должно быть более девяти экземпляров такого многократного копирования для одного курса в течение одного семестра.
[Ограничения, указанные в пунктах «ii» и «iii» выше, не применяются к текущим периодическим новостным изданиям и газетам, а также к разделам текущих новостей других периодических изданий.]
III. Запреты на I и II Свыше
Невзирая на все вышеперечисленное, запрещается следующее:
(A) Копирование не должно использоваться для создания, замены или замены антологий, компиляций или коллективных произведений. Такая замена или замена может иметь место независимо от того, накапливаются или воспроизводятся и используются копии различных произведений или отрывков из них.
(B) Запрещается копирование произведений или произведений, предназначенных для использования в качестве «расходных материалов» в процессе обучения или преподавания.Сюда входят рабочие тетради, упражнения, стандартизированные тесты, тестовые буклеты, листы с ответами и подобные расходные материалы.
(C) Копирование запрещено:
(a) заменяет покупку книг, оттисков издательства или периодических изданий;
(b) быть направленным вышестоящим органом;
(c) повторяется по отношению к одному и тому же заданию одним и тем же учителем от триместра к триместру.
(D) С учащегося не взимается никакая плата, кроме фактической стоимости ксерокопирования.
Согласовано 19 марта 1976 г.
Специальный комитет по пересмотру Закона об авторском праве:
Автор: Шелдон Эллиот Штайнбах.
Авторско-издательская группа:
Лига авторов Америки:
Ассоциация американских издателей, Inc .:
Александр К. Хоффман.
Председатель Комитета по авторскому праву.
В совместном письме от 30 апреля 1976 г. представители Ассоциации музыкальных издателей США, Inc., Национальной ассоциации музыкальных издателей, Inc., Национальная ассоциация учителей музыки, Национальная конференция музыкальных педагогов, Национальная ассоциация музыкальных школ и Специальный комитет по пересмотру закона об авторском праве написали Председателю Кастенмайеру следующее:
Во время слушаний по HR 2223 в июне 1975 года вы и несколько членов вашего подкомитета предложили заинтересованным группам работать вместе над разработкой руководящих принципов, которые были бы полезны для разъяснения Раздела 107 законопроекта [этот раздел].
Представители музыкальных педагогов и музыкальных издателей отложили свои встречи до тех пор, пока не будут разработаны руководящие принципы в отношении книг и периодических изданий.Вскоре после того, как эта работа была завершена и эти руководящие принципы были переданы вашему подкомитету, представители нижеподписавшихся музыкальных организаций встретились вместе с представителями Специального комитета по пересмотру закона об авторском праве, чтобы разработать руководящие принципы, касающиеся музыки.
Нам очень приятно сообщить вам, что обсуждение разработанных руководящих принципов, таким образом, было плодотворным. Поскольку частные учителя музыки являются важным фактором в музыкальном образовании, должное внимание было уделено проблемам этой группы.
Мы надеемся, что это поможет в отчете по законопроекту прояснить добросовестное использование применительно к музыке.
Текст руководства, прилагаемый к этому письму, выглядит следующим образом:
руководство по использованию музыки в образовательных целяхЦелью следующих руководящих принципов является установление минимальных, а не максимальных стандартов добросовестного использования в образовательных целях в соответствии с разделом 107 H.R. 2223 [этот раздел]. Стороны соглашаются, что условия, определяющие размер допустимого копирования в образовательных целях, могут измениться в будущем; что определенные типы копирования, разрешенные в соответствии с этими рекомендациями, могут быть недопустимыми в будущем, и, наоборот, что в будущем другие типы копирования, не разрешенные в соответствии с этими правилами, могут быть разрешены в соответствии с пересмотренными правилами.
Более того, нижеследующее изложение руководящих принципов не предназначено для ограничения типов копирования, разрешенных в соответствии со стандартами добросовестного использования согласно судебному решению и которые указаны в Разделе 107 Закона о пересмотре авторских прав [этот раздел]. Могут быть случаи, когда копирование, не подпадающее под указанные ниже руководящие принципы, тем не менее может быть разрешено в соответствии с критериями добросовестного использования.
A. Допустимое использование
1. Экстренное копирование для замены купленных копий, которые по какой-либо причине недоступны для немедленного исполнения, при условии, что купленные заменяющие копии будут заменены в надлежащее время.
2. (a) Для академических целей, отличных от исполнения, могут быть сделаны несколько копий отрывков произведений, при условии, что отрывки не составляют часть целого, составляющую исполняемую единицу, такую как отрывок, движение или ария, но ни в коем случае не более 10% всей работы. Тираж не может превышать одного экземпляра на ученика.
(b) Для академических целей, кроме выступления, — единственная копия всего исполняемого элемента (раздела, движения, арии и т. Д.).), то есть (1) подтверждено правообладателем, что оно не издается или (2) недоступно, за исключением более крупной работы, может быть сделано учителем или для учителя исключительно с целью его или ее научного исследования или в рамках подготовки к учите класс.
3. Приобретенные печатные копии могут быть отредактированы или упрощены при условии, что основной характер произведения не будет искажен, или текст, если таковой имеется, изменен или текст добавлен, если таковой не существует.
4. Единственная копия записей выступлений студентов может быть сделана для оценки или репетиций и может быть сохранена учебным заведением или отдельным преподавателем.
5. Одна копия звукозаписи (например, кассеты, диска или кассеты) музыки, защищенной авторским правом, может быть сделана из звукозаписей, принадлежащих образовательному учреждению или отдельному учителю, с целью построения упражнений на слух или экзаменов и может быть сохраняется за учебным заведением или индивидуальным преподавателем. (Это относится только к авторским правам на саму музыку, а не к каким-либо авторским правам, которые могут существовать в отношении звукозаписи.)
B. Запреты
1.Копирование для создания или замены антологий, сборников или коллективных произведений.
2. Копирование или копирование произведений, предназначенных для использования в процессе обучения или преподавания, таких как рабочие тетради, упражнения, стандартизированные тесты, листы для ответов и тому подобное.
3. Копирование в служебных целях, за исключением пункта A (1) выше.
4. Копирование с целью замены покупки музыки, за исключением пунктов A (1) и A (2) выше.
5.Копирование без включения уведомления об авторских правах, которое появляется на распечатанной копии.
Проблему записи аудиовизуальных произведений, защищенных авторским правом, включенных в радио- и телепередачи для некоммерческих учебных аудиторий, оказалось трудно решить. Комитет считает, что доктрина добросовестного использования имеет ограниченное применение в этой области, но похоже, что разработка подробных руководящих принципов потребует более тщательного изучения потребностей и проблем ряда различных затронутых интересов, чем это было возможно до сих пор. и о различных представленных правовых проблемах.Ничто в статье 107 или другом месте законопроекта не предназначено для изменения или предубеждения закона по данному вопросу. С другой стороны, Комитет понимает важность проблемы и настоятельно призывает представителей различных интересов, если возможно, под руководством Регистра авторских прав, продолжить обсуждение активно и в конструктивном духе. Если это будет полезно для решения, Комитет готов предпринять дальнейшее рассмотрение проблемы на будущем Конгрессе.
Комитет ценит и одобряет усилия, а также дух сотрудничества и разумность сторон, которые достигли согласованных руководящих принципов в отношении книг и периодических изданий и музыки. Представители Американской ассоциации университетских профессоров и Ассоциации американских юридических школ написали в Комитет письма, в которых резко критикуют руководящие принципы, особенно в отношении множественного копирования, как слишком ограничительные в отношении ситуаций в классе в университете и на уровне выпускников.Однако Комитет отмечает, что Специальная группа действительно включала представителей высшего образования, что заявленная «цель * * * руководящих принципов состоит в том, чтобы установить минимальные, а не максимальные стандарты добросовестного использования в образовательных целях» и что в соглашении признается, что «там могут быть случаи, когда копирование, не подпадающее под правила * * *, тем не менее может быть разрешено в соответствии с критериями добросовестного использования ».
Комитет считает, что данное руководство является разумной интерпретацией минимальных стандартов добросовестного использования.Учителя будут знать, что копирование в рамках руководящих принципов является добросовестным использованием. Таким образом, руководство служит цели обеспечения большей уверенности и защиты учителей. Комитет выражает надежду на то, что если есть области, в которых могут быть уместны стандарты, отличные от этих руководящих принципов, стороны будут продолжать свои усилия по предоставлению дополнительных конкретных руководящих принципов в том же духе доброй воли и взаимопонимания, которым отмечалось обсуждение этого вопроса. в последние месяцы.
Воспроизведение и использование в других целях. Сосредоточенное внимание, уделяемое положению о добросовестном использовании в контексте учебной деятельности, не должно препятствовать его применению в других областях. Следует еще раз подчеркнуть, что одни и те же общие стандарты добросовестного использования применимы ко всем видам использования материалов, защищенных авторским правом, хотя относительный вес, который им следует придавать, будет отличаться от случая к случаю.
Доктрина добросовестного использования будет иметь отношение к использованию отрывков из произведений, охраняемых авторским правом, в образовательной вещательной деятельности, не исключенной в соответствии с разделом 110 (2) или 112, и не подпадающей под положения о лицензировании раздела 118.В этих случаях факторы, которые необходимо взвесить при применении критериев этого раздела, будут включать в себя оплату исполнителей, продюсеров, директоров и других лиц, ответственных за трансляцию, размер и характер аудитории, размер и количество взятых отрывков и в случае записей, сделанных для трансляции, количество воспроизведенных копий и степень их повторного использования или обмена. Доступность доктрины добросовестного использования для образовательных вещательных компаний была бы узко ограничена в случае кино и других аудиовизуальных произведений, но при соответствующих обстоятельствах она могла бы применяться к непоследовательному показу отдельного кадра или слайда или к исполнению короткометражного фильма. отрывок из фильма для критики или комментария.
Другой особый случай, иллюстрирующий применение доктрины добросовестного использования, относится к изготовлению копий или фонограмм произведений в специальных формах, необходимых для использования слепыми. Эти специальные формы, такие как копии с использованием шрифта Брайля и фонограммы устных чтений (говорящие книги), обычно не производятся издателями для коммерческого распространения. По большей части такие копии и фонограммы изготавливаются Отделом по делам слепых и инвалидов Библиотеки Конгресса с разрешения, полученного от владельцев авторских прав, и распространяются среди слепых через региональные библиотеки по всей стране.Кроме того, такие копии и фонограммы изготавливаются на месте отдельными добровольцами для использования слепыми людьми в их общинах, а Библиотека Конгресса проводит программу обучения таких добровольцев. В то время как изготовление нескольких копий или фонограмм произведения для общего распространения требует разрешения правообладателя, проблема решена в разделе 710 законопроекта, изготовление одной копии или фонограммы отдельным лицом в качестве бесплатной услуги для слепых. будет надлежащим образом считаться добросовестным использованием в соответствии с разделом 107.
Особую остроту стоит проблема сохранения для потомков оттисков фильмов, снятых до 1942 года. Помимо печального факта, что во многих случаях единственная существующая копия фильма была преднамеренно уничтожена, оставшиеся находятся в непосредственной опасности. распада; они были напечатаны на пленке с нитратной основой, которая со временем неизбежно разложится. Следует приветствовать усилия Библиотеки Конгресса, Американского института кино и других организаций по спасению и сохранению этого незаменимого вклада в нашу культурную жизнь, а изготовление дубликатов для целей архивного хранения, безусловно, относится к сфере « добросовестное использование.”
Если работа, защищенная авторским правом, содержит несправедливую, неточную или уничижительную информацию о человеке или учреждении, это лицо или учреждение может копировать и воспроизводить такие части работы, которые необходимы для обеспечения понятных комментариев к заявлениям, сделанным в работе.
Комитет рассмотрел вопрос о публикации на слушаниях и в документах Конгресса материалов, защищенных авторским правом. Если объем опубликованной работы или отрывка и количество разрешенных копий являются разумными в данных обстоятельствах, а сама работа имеет прямое отношение к вопросу, вызывающему законное беспокойство, Комитет считает, что публикация будет представлять собой добросовестное использование.
Во время рассмотрения законопроекта о пересмотре на 94-м Конгрессе было предложено, чтобы независимые информационные бюллетени, в отличие от внутренних органов и рекламных или рекламных публикаций, рассматривались отдельно. Утверждается, что информационные бюллетени особенно уязвимы для массового фотокопирования и что большинство информационных бюллетеней имеют довольно скромные тиражи. Независимо от того, является ли копирование частей информационного бюллетеня актом нарушения или добросовестного использования, обязательно будет зависеть от фактов конкретного дела.Однако в качестве общего принципа кажется очевидным, что объем доктрины добросовестного использования должен быть значительно уже в случае информационных бюллетеней, чем в случае периодических изданий массового тиража или научных журналов. Коммерческий характер пользователя является важным фактором в таких случаях: копирование коммерческим пользователем даже небольшой части информационного бюллетеня может иметь значительное влияние на коммерческий рынок работы.
Комитет рассмотрел использование отрывков из произведений, охраняемых авторским правом, в художественных произведениях каллиграфов.Комитет считает, что воспроизведение отрывка из защищенной авторским правом работы каллиграфа в единственном экземпляре для одного клиента не является нарушением авторских прав. Точно так же однократное воспроизведение отрывков из работы, защищенной авторским правом, студентом-каллиграфом или учителем в учебной ситуации было бы справедливым использованием работы, защищенной авторским правом.
Реестр авторских прав рекомендовал, чтобы в отчете комитета описывалась взаимосвязь между этим разделом и положениями раздела 108, касающегося воспроизведения в библиотеках и архивах.Доктрина добросовестного использования применяется к библиотечному фотокопированию, и ничто, содержащееся в разделе 108, «никоим образом не влияет на право добросовестного использования». Никакое положение раздела 108 не предназначено для лишения каких-либо прав, существующих в соответствии с доктриной добросовестного использования. Напротив, раздел 108 разрешает определенные методы ксерокопирования, которые не могут считаться добросовестным использованием.
Критерии добросовестного использования обязательно изложены в общих чертах. При применении критериев добросовестного использования к конкретным методам фотокопирования в библиотеках целью этого законодательства является обеспечение надлежащего баланса между правами создателей и потребностями пользователей.
Редакционные примечания
Поправки1992 — Pub. L. 102–492 добавлен в конце: «Тот факт, что произведение не опубликовано, сам по себе не препятствует установлению добросовестного использования, если такой вывод сделан с учетом всех вышеперечисленных факторов».
1990 — Pub. L. 101–650 заменил «раздел 106 и 106A» на «раздел 106» во вводных положениях.
Обязательства и связанные с ними дочерние компании
Средства информирования о здравоохранении и социальной политике для хронически больных
Пермь Ж.2013 Весна; 17 (2): 67–72.
Жаклин Хилл, MPH, директор по клиническим исследованиям отделения радиологии и докторант отдела политики и менеджмента здравоохранения Медицинского центра Канзасского университета в Канзас-Сити. Электронная почта: ude.cmuk@6llihj.Майкл Х. Фокс, доктор медицинских наук, профессор Департамента политики и менеджмента в области здравоохранения Медицинского центра Канзасского университета в Канзас-Сити. E-mail: ude.cmuk@2xofhm. Эту статью цитировали в других статьях в PMC.Abstract
Социальные детерминанты здоровья — это условия, в которых люди рождаются, растут, живут, работают и стареют.Их все чаще признают за их отношение к стремительному росту заболеваемости диабетом 2 типа в США, а также за возможности, которые они предоставляют нам для борьбы с ним. Многие текущие вмешательства при диабете 2 типа сосредоточены на биологических и поведенческих факторах, таких как симптомы, диета и физическая активность. Однако не менее важно учитывать влияние физической и социальной среды, которая может включать низкий доход, небезопасную занятость, низкий уровень образования и плохие условия жизни, на состояние здоровья.Раздел 4302 Закона о защите пациентов и доступном медицинском обслуживании 2010 года предлагает возможность улучшить сбор данных и разработку политики для более эффективного выявления групп населения с высоким риском развития диабета 2 типа и проактивно направлять их в соответствующие службы социальной поддержки, которые в конечном итоге могут способствовать сокращению неравенства в состоянии здоровья. Расширение сферы действия этого законодательства за счет включения данных, которые включают социальные детерминанты, улучшило бы способность клиницистов и систем здравоохранения привлекать и лечить пациентов с хроническими состояниями, такими как диабет 2 типа, при одновременном расширении возможностей политиков соответствовать целям законодательства: формирование усилий по сокращению хронических состояний по всей стране.
Введение
Недавние усилия по реформе здравоохранения предлагают многим слоям населения США, подвергающимся наибольшему риску развития хронических заболеваний, возможности для улучшения и скоординированного медицинского обслуживания за счет нового страхового покрытия и новаторских механизмов ухода. Тем не менее, за некоторыми заметными исключениями, меры по реформированию здравоохранения не зашли достаточно далеко, чтобы систематически определять показатели для поддержки разработки политики и выделения ресурсов для групп населения, подверженных риску хронических состояний.Исследования показали, что социальные детерминанты связаны с непропорциональным развитием хронических состояний и проблемами, возникающими при их ведении; это особенно верно в отношении диабета 2 типа, который будет использоваться для иллюстрации концепций в этой статье.1–12 Клинические вмешательства постоянно развивались для улучшения ведения болезней, особенно по мере того, как все большее число клиницистов признают важность социальных детерминант здоровья (например, , доход, образование, жилье и доступ к полноценной пище) и их вклад в неравенство в отношении здоровья.12–16
Однако для дальнейшего изучения основных немедицинских социальных и экологических факторов, вызывающих хронические состояния, необходимо сосредоточить внимание на отдельном человеке с системной точки зрения. На системном уровне для этого требуются два жизненно важных элемента: 1) данные, точно отражающие социальные детерминанты здоровья, и 2) политика, которая пересекается с принципами и практикой общественного здравоохранения и способствует увязке социальных детерминант с оказанием медицинской помощи. Хотя часть структуры для выполнения этих требований уже существует, многофакторная сложность хронических состояний, таких как диабет 2 типа, требует дополнительных целевых мероприятий для дальнейшего продвижения усилий по их предотвращению и управлению.
Диабет как проблема общественного здравоохранения
В 2010 году диабет 2 типа составлял более 95% из 25 миллионов пациентов с диабетом в США, и еще 79 миллионов человек, по оценкам, были предиабетическими.17,18 В 2007 году годовое экономическое бремя диабета оценивается в 174 миллиарда долларов, из которых 116 миллиардов долларов составляют сверхнормативные медицинские расходы и 58 миллиардов долларов — снижение производительности.17 Диабет также сказывается на системе здравоохранения, поскольку на него приходится 1 из 10 долларов здравоохранения. .18 Средние медицинские расходы для пациентов с диабетом почти вдвое выше, чем для пациентов, не страдающих диабетом.18 Кроме того, диабет 2 типа более распространен среди представителей рас и этнических меньшинств, о чем свидетельствуют латиноамериканцы, у которых риск на 66% выше, и У чернокожих неиспаноязычных стран риск его развития на 77% выше, чем у белых неиспаноязычных 17,18
По мере того, как диабет 2 типа приближается к уровню эпидемии в нашей стране, его рост обычно объясняется биологическими характеристиками и поведенческими факторами (обсуждается далее). в разделе «Влияние социальных детерминант на диабет 2 типа»).19 Биологические факторы связаны с генетической предрасположенностью к состоянию или лечению других заболеваний и включают такие факторы, как возраст, семейный анамнез, дефицит тестостерона и использование атипичных нейролептиков или статинов. 19–23 Поведенческие факторы включают такие факторы, как отсутствие физической активности и недостаточный сон1,2,19,24 Хотя взаимосвязь между диабетом 2 типа и ожирением является многофакторной и может еще больше осложнить профилактику и лечение.25 Диабет 2 типа также связан со многими другими сопутствующими осложнениями, такими как гипертония, сердечно-сосудистые заболевания. , инсульт, почечная недостаточность и слепота, что еще больше увеличивает использование медицинских услуг и связанные с этим расходы.17 Ежегодно диагностируется около 2 миллионов новых случаев, диабет 2 типа является дорогостоящей проблемой общественного здравоохранения, которая ставит под сомнение нашу способность реагировать на уровне пациента комплексным и общесистемным образом.17
Текущие вмешательства при диабете 2 типа
Для лечения диабета 2 типа традиционные стратегии лечения, как правило, сочетают в себе клинические вмешательства, которые управляют состоянием или минимизируют симптомы, с модификациями поведения, включая улучшение диеты, повышенную физическую активность и тщательно контролируемые схемы приема лекарств.12,18,26–28 В краткосрочной перспективе эти усилия направлены на снижение уровня глюкозы в крови, в то время как долгосрочные цели сосредоточены на смягчении дальнейших осложнений, заболеваемости и преждевременной смертности, связанных с этим заболеванием.19 Исследования показали, что вклад клинических факторов и вариантов поведения для профилактики и лечения диабета 2 типа неадекватно объясняют плохие исходы для здоровья, связанные с диабетом, особенно среди лиц с более низким социально-экономическим статусом28,29
Были предприняты попытки некоторых подходов к профилактике и лечению диабета 2 типа. для устранения отдельных препятствий, которые проистекают из социальных детерминант, таких как культурно адаптированные вмешательства, работники здравоохранения на уровне сообщества и финансовая помощь для клинического лечения и изменения поведения.12–16 В других известных подходах к оказанию помощи, таких как Модель хронической помощи, клиническая поддержка сочетается с более целостным взглядом на ведение хронических состояний, особенно в отношении содействия использованию ресурсов сообщества для удовлетворения потребностей пациентов30. Модель требует клинических информационных систем, в ней не обсуждается важность сбора и оценки информации о немедицинских факторах, которые способствуют возникновению хронических состояний.
Многие вмешательства при диабете 2 типа ограничены по своей способности учитывать влияние физических и социальных факторов (таких как низкий доход, незащищенность занятости, низкий уровень образования и плохие условия жизни) на поведенческие практики.1,3,28,31,32 Если в будущих вмешательствах не будет учитываться более широкая социальная призма, они не смогут устойчиво воздействовать на необходимые популяционные изменения, необходимые для смягчения заболеваемости и долгосрочных последствий этого состояния для пациента и других людей. общество. Для этого мы должны использовать существующие пробелы в профилактике и лечении диабета 2 типа путем систематического сбора данных о немедицинских факторах и использования этой информации для улучшения политики здравоохранения и текущих вмешательств.
Влияние социальных детерминант на диабет 2 типа
Сложные факторы физической и социальной среды влияют на здоровье. Эти элементы, в совокупности известные как социальные детерминанты здоровья, 33 могут рассматриваться как основные факторы влияния и наилучшие предикторы результатов для здоровья на индивидуальном и популяционном уровне.29,34–39 Как свидетельствуют накопленные международные и отечественные исследования, социальные детерминанты (такие как доход, образование, жилье и доступ к полноценной пище) имеют центральное значение для развития и прогрессирования диабета 2 типа.1–10 Более того, заболеваемость и распространенность диабета 2 типа, по всей видимости, имеют социальную градацию, поскольку у лиц с более низким доходом и менее образованным образованием вероятность развития диабета в 2–4 раза выше, чем у лиц из более обеспеченного населения24,40–44 Если роль социальных детерминант недостаточно учитывается при ведении хронических состояний, они будут продолжать оставаться ключевым препятствием на пути улучшения здоровья населения.3
Как показано в, диабет 2 типа является частью циклического процесса: он является как результатом, так и способствует к неблагоприятным исходам.Бедность и материальные лишения, определяемые как нехватка ресурсов для выполнения необходимых условий для здоровья, могут играть ключевую роль3. Для обездоленных людей постоянная борьба за то, чтобы свести концы с концами, приводит к высокому уровню хронического стресса, стимулируя как психологические, так и биологические реакции .33,45 Хронический стресс может привести к усилению депрессии и беспокойства, снижению самооценки, снижению энергии и мотивации, что увеличивает вероятность саморазрушительного поведения и выбора (например, употребление табака, чрезмерное употребление алкоголя и потребление нездоровой пищи). продукты).34,46 Физические проявления хронического стресса приводят к негативным последствиям аллостатической нагрузки, которые включают повышение артериального давления, уровня кортизола и глюкозы в крови, а также нарушение способности эффективно реагировать на факторы стресса в будущем35,46,47 Со временем Эти физиологические реакции в сочетании с пагубными психологическими реакциями и поведенческими практиками увеличивают вероятность ожирения и диабета 2 типа.35
Социобиологический цикл диабета.
1 Социальные детерминанты здоровья включают такие факторы, как доход, образование, жилье и доступ к питательной пище.
2 Факторы образа жизни включают выбор питания, уровни физической активности и доступ к услугам первичной медико-санитарной помощи.
3 Биологические реакции относятся к увеличению аллостатической нагрузки, кортизола, артериального давления и уровня глюкозы в крови, тогда как психологические реакции означают усиление депрессии и тревоги, а также снижение самооценки, энергии и мотивации.
4 Управляемое состояние означает, что люди могут обеспечить контроль своего диабета приблизительно в соответствии с клиническими стандартами.
5 Социальные последствия включают увеличение расходов на здравоохранение и осложнения при трудоустройстве, а также снижение производительности и потенциала образования.
Диабет 2 типа может быть особенно проблематичным для менее обеспеченных пациентов по нескольким причинам. Во-первых, личное финансовое бремя увеличения затрат на здравоохранение может еще больше усилить последствия бедности, особенно потому, что она потребляет большую часть дохода (по сравнению с теми, у кого больше финансовых ресурсов).48 Во-вторых, обездоленный человек может не иметь достаточного доступа к ресурсам, необходимым для управления этим состоянием, таким как адекватное жилище, полноценное питание и медицинские услуги.5,9 В-третьих, диабет может снизить производительность человека на работе или ограничить уровень образования. , особенно если оставить их без управления, что может привести к дальнейшим проблемам, связанным с занятостью.49 Эти условия усугубляют цикл неравенства, поскольку они приводят к дальнейшей бедности, материальным лишениям и социальной изоляции, если обездоленные люди будут предоставлены самим себе.50
Поскольку взаимодействия между людьми и окружающей их средой могут быть взаимными, так что люди обладают способностью формировать свою среду и влиять на нее, улучшение профилактики и лечения хронических состояний требует скоординированного многоуровневого подхода51–53. В отчете Института медицины (IOM), озаглавленном «Здоровая жизнь с хроническими заболеваниями», предлагается объединить мероприятия, направленные на удовлетворение потребностей групп населения с повышенным риском и отдельных пациентов, для наиболее эффективной поддержки стратегий профилактики и лечения диабета 2 типа.54 Сосредоточение внимания на взаимосвязанных социальных причинах, лежащих в основе неравенства в отношении здоровья (диабет 2 типа непропорционально поражает людей с низким социально-экономическим статусом), — это один из подходов, который можно использовать для смягчения неравенства в отношении здоровья. За счет устранения основных факторов, влияющих на людей и ведущих к бедности, таких как низкий доход и незащищенность занятости, низкий уровень образования и плохие условия жизни (), популяционные подходы к управлению и профилактике диабета 2 типа становятся устойчивыми.1,32,43,46,48 Уменьшение этого неравенства приносит пользу обществу, системам здравоохранения и клиницистам с точки зрения общественного здравоохранения, этики и экономики.4 Использование центральной роли сбора данных в политике для эффективной поддержки клинической практики при распределении ресурсов здравоохранения и социальной поддержки имеет решающее значение для всестороннего решения немедицинских характеристик, влияющих на здоровье человека.55
Систематический сбор данных о социальных детерминантах
Инвестирование в политику социальной поддержки, которая улучшает нестабильность доходов, низкий уровень образования, неадекватные жилищные условия и отсутствие продовольственной безопасности. необходим для усиления воздействия клинических вмешательств и общих результатов для здоровья, особенно в отношении диабета 2 типа.1,32,46,56,57 Чтобы направлять местную, государственную и национальную политику, направленную на устранение неравенства в отношении здоровья, вызванного социальными детерминантами, мы должны сначала измерить немедицинские факторы, которые способствуют развитию хронических состояний. Закон о защите пациентов и доступном медицинском обслуживании от 2010 г. (PPACA) еще больше расширил поддержку лиц с финансовыми ограничениями и существующими ранее условиями за счет улучшения доступа к услугам здравоохранения в США.58 Кроме того, PPACA признал необходимость в более комплексных национальных данных. для измерения и устранения расовых и этнических различий в состоянии здоровья.Раздел 4302 законодательства требует стандартизированного сбора данных по пяти категориям немедицинских факторов (раса, этническая принадлежность, пол, основной язык и статус инвалидности) всеми финансируемыми или спонсируемыми государством обследованиями здоровья населения и организациями здравоохранения, такими как Medicare, Medicaid. и Программа медицинского страхования детей.59 Согласно Министерству здравоохранения и социальных служб, цель единообразного сбора и представления этих данных состоит в том, чтобы улучшить способность выявлять диспропорции в отношении здоровья и, в конечном итоге, разрабатывать меры для их более эффективного устранения.60
Хотя эти национальные стандарты данных могут оказаться полезными при решении проблемы, Раздел 4302 не справляется с усилиями по сбору данных, необходимых для адекватного и устойчивого сокращения неравенства в отношении здоровья. В дополнение к пяти обязательным категориям, исследования поддерживают связь социальных переменных с неравенством в состоянии здоровья, связанным с развитием хронических состояний, таких как диабет 2 типа3,6,29. Если четыре дополнительные категории связаны с социальными детерминантами — доход, образование, жилье, и продовольственная безопасность — были включены в качестве национальных стандартов данных, и системы здравоохранения, и лица, определяющие политику, могли использовать эти данные таким образом, чтобы они более полно соответствовали целям законодательства.Вопросы из этих категорий, подробно описанные в разделе, также могут рассматриваться как прототипы для включения в другие системы обследований данных по населению, поскольку они были проверены и получены из Обследования американского сообщества и компонента Обследования продовольственной безопасности Текущего обследования населения61,62. Хотя в США собираются некоторые данные о социальных детерминантах в текущих обследованиях состояния здоровья населения, таких как Национальное опросное обследование здоровья и Обследование медицинских расходов, эта информация собирается как часть статистической выборки.Предлагаемые нами дополнительные вопросы можно использовать на индивидуальном уровне и связать с состоянием здоровья, чтобы принимать более точные клинические решения и решения системы здравоохранения в режиме реального времени. Рекомендуемые дополнительные категории и соответствующие вопросы дополняют существующие стандарты сбора данных и отчетности и дают более полную картину того, в какой степени социально-демографические условия влияют на результаты в отношении здоровья.
Таблица 1
Рекомендуемые дополнительные категории сбора данных и вопросы для Раздела 4302 Закона о защите пациентов и доступном медицинском обслуживании
| Категория | Вопрос |
|---|---|
| Годовой доход6 1 Годовой доход семейный доход? | |
| Размер семьи? | |
| Безработица за последние 12 месяцев? | |
| Образование 1 | Наивысший уровень законченного образования? |
| Посещал школу / колледж за последние 3 месяца? | |
| Жилье 1 | Снять, владеть или снимать? |
| Ежемесячная аренда или ипотека? | |
| Количество спален в доме? | |
| Продовольственная безопасность 2 | Сократить размер приемов пищи / пропустить приемы пищи из-за нехватки денег за последние 12 месяцев? |
| Позволите себе сбалансированное питание за последние 12 месяцев? | |
| Получать государственную продовольственную помощь (например, талоны на питание, SNAP)? |
Учитывая обилие исследований, связывающих социальные детерминанты здоровья с развитием диабета 2 типа и других хронических состояний, отсутствие этих рекомендуемых переменных в Разделе 4302 вызывает недоумение.Могли быть опасения по поводу достоверности данных, представленных самими собеседниками, способности эффективно измерять данные в этих дополнительных категориях, стоимости обязательного сбора данных с дополнительными вопросами или скользкой дорожки при задании деликатных вопросов, которые потенциально могут рассматриваться как навязчивый. Однако в США существует давняя традиция полагаться на собственные данные, о чем свидетельствует десятилетняя перепись населения63. Рекомендуемые дополнительные категории и вопросы взяты из текущих подтвержденных исследованиями обследований и могут использоваться в обезличенном формате для защиты конфиденциальность респондентов и агрегированные для анализа эффектов на уровне населения.64 Кроме того, включив эти социально-экономические переменные, мы публично признаем роль, которую в настоящее время играют нестабильность доходов, низкий уровень образования, неадекватные жилищные условия и отсутствие продовольственной безопасности в развитии болезней.
Политика решения социальных детерминант диабета 2 типа
Расширение сбора стандартизированных данных в соответствии с недавним законодательством PPACA может привести к более эффективному осознанию влияния социально-экономического неравенства на развитие хронических состояний в США.Будущие устойчивые мероприятия по борьбе с диабетом 2 типа должны включать горизонтальные и вертикальные меры политики, закрепленные на интегрированных данных, таких как рекомендованные категории данных, описанные здесь, для решения сложной взаимосвязи между диабетом 2 типа и социальными детерминантами здоровья. Горизонтальная политика, направленная на улучшение здоровья с помощью вмешательств в отношении конкретных состояний, должна включать эти расширенные данные в систему здравоохранения для более комплексного решения проблем, связанных с множественными социальными рисками лиц с диабетом 2 типа.Вертикальная политика, направленная на улучшение социального и экономического положения, должна опираться на эти интегрированные данные, чтобы лучше понять связь между социальными факторами и хроническими состояниями, что в идеале приведет к системным изменениям для смягчения неблагоприятных последствий хронических состояний65. в первую очередь ориентированы на горизонтальную политику; однако быстро растущая проблема общественного здравоохранения, связанная с диабетом, требует дополнительных вложений ресурсов и исследований в области вертикальной политики.
Текущая горизонтальная политика может расширить интервенции, связанные с конкретными состояниями, путем предварительного сбора рекомендуемых данных для использования в организациях здравоохранения и клинических учреждениях. Что касается лечения диабета 2 типа, эти дополнительные данные в идеале можно было бы систематически собирать для каждого пациента и включать в электронные медицинские записи. Организации здравоохранения могут использовать эти данные для стратегического связывания информации о социальной среде и состоянии здоровья пациентов, тем самым позволяя проводить лонгитюдный анализ, связывающий социальные детерминанты с развитием диабета 2 типа и других хронических состояний.Точно так же врачи могут начать адаптировать рекомендации по самоуправлению к индивидуальным потребностям пациентов, особенно с точки зрения дохода, образования, жилья и доступа к питательной пище. Например, понимание того, в какой степени индивидуальный доход достаточен для обеспечения членов семьи, или может ли человек позволить себе есть или имеет доступ к сбалансированному питанию, может быть важной информацией для врача. Такая информация также будет иметь решающее значение для разработки соответствующей системы направления к специалистам и поддержки принятия решений, необходимой для лечения хронических состояний и снижения неблагоприятных исходов для здоровья на уровне населения.
Вертикальные стратегии должны соединять клинические ресурсы с более широкими службами социальной поддержки и в идеале должны исходить из согласованных усилий по сбору данных со стороны систем здравоохранения, правительств штатов и федерального правительства. Клиницистам может быть сложно учесть влияние этих услуг при принятии решений о лечении без дополнительных указаний со стороны систем здравоохранения и политиков, у которых есть возможность разработать более широкие подходы, необходимые для смягчения неблагоприятного воздействия социальных детерминант на здоровье.Основываясь на подходе «здоровье во всех политиках», одобренном МОМ, вертикальные политики, основанные на рекомендуемых интегрированных данных, также признают важную взаимосвязь между здравоохранением и государственной политикой54. Эти данные могут иметь решающее значение для обеспечения уязвимых групп населения необходимыми ресурсами, которые могут изменить пагубные социобиологические процессы, которые способствуют развитию сложных хронических состояний, таких как диабет 2 типа. Системы здравоохранения и правительства могут также использовать эти всеобъемлющие данные для руководства разработкой системной политики, распределением ресурсов, процессами направления к специалистам и партнерством с общественными организациями и программами социальной поддержки.
Наибольшее влияние горизонтальных и вертикальных политик может быть достигнуто, когда оба типа политик дополняют друг друга. Например, на уровне клиники и организации здравоохранения горизонтальные политики могут инициировать сбор рекомендуемых данных для каждого пациента и включать их в электронные медицинские записи. Затем инновационные организации управляемой медицинской помощи могут разработать вертикальные политики, использующие эту информацию для упреждающего определения групп пациентов, которые могут получить особую выгоду от стратегически размещенных ресурсов для лучшего управления своим здоровьем.Эти усилия могут концептуально согласовываться с моделями интегрированной помощи (такими как медицинские дома, ориентированные на пациента, центры первичной медико-санитарной помощи, ориентированные на сообщества, и подотчетные организации помощи), которые стремятся интегрировать медицинские и социальные услуги для пациентов, которые подвергаются более высокому риску развития диабета 2 типа. или кто испытывает трудности с управлением этим заболеванием.
В этих моделях оказания помощи, ориентированных на пациента, используется командный подход, ориентированный на потребности пациентов и, при необходимости, их семей.В зависимости от практики в эту команду могут входить врачи первичной медико-санитарной помощи, практикующие медсестры, фельдшеры, практикующие психиатры или специалисты по поведенческому здоровью, социальные работники, координаторы по уходу, фармацевты, клиницисты паллиативной помощи, физиотерапевты и эрготерапевты, работники общественного здравоохранения и другие специалисты, предлагающие услуги поддержки в более широком сообществе.66 Поскольку группа по уходу разнообразна и распространяется на сообщество, легко доступные данные о доходах, образовании, жилье и продовольственной безопасности пациентов могут быть использованы клиницистами и системами здравоохранения для упреждающего направления пациентов и их семьям на соответствующие ресурсы.Сюда входят, помимо прочего, социальные работники, которые могут помочь в получении субсидированного медицинского страхования для лиц с низким доходом, преподаватели здоровья, которые могут оказать помощь людям с низкой медицинской грамотностью, услуги социальной поддержки, чтобы помочь найти подходящее жилье для тех, кто в этом нуждается. более стабильная домашняя среда и местные ресурсы общественного здравоохранения или сообщества, чтобы помочь в обеспечении адекватного доступа к здоровой и питательной пище.
Обсуждение
Чтобы оценить, какая политика в области здравоохранения и социальной защиты в конечном итоге является наиболее успешной в смягчении последствий диабета 2 типа, в США необходимо укрепить сбор данных и исследовательский потенциал для более эффективного коллективного анализа социальных, экономических и биологических факторов.32 Сбор стандартизированных и всеобъемлющих социально-демографических данных и данных о состоянии здоровья позволяет клиницистам, системам здравоохранения, исследователям и политикам лучше понять влияние этих факторов на результаты в отношении здоровья в США, особенно в отношении диабета 2 типа. Интегрированные данные могут информировать системы здравоохранения и разработчиков политики о том, в какой значительной степени эти факторы в конечном итоге влияют на плохое состояние здоровья, особенно в отношении хронических состояний.
Наиболее важно то, что эти данные позволят более эффективно и проактивно определять рычаги изменения, чтобы направлять распределение ограниченных ресурсов, ставить цели и задачи для вмешательств, планировать эффективное лечение, направлять пациентов в соответствующие социальные ресурсы и всесторонне оценивать эффективность лечения. меры в области здравоохранения и социальной политики как на уровне пациентов, так и на уровне всей системы.Интеграция этих рекомендуемых категорий данных в единый сбор данных на уровне отдельных клиник и систем здравоохранения посредством расширенной горизонтальной политики может способствовать большему признанию влияния социальных детерминант на такие состояния здоровья, как диабет 2 типа. Кроме того, эти данные служат стимулом для разработки вертикальных политик, которые способствуют более широким и комплексным вмешательствам, влияющим как на клинические исходы, так и на благополучие пациентов на более согласованной основе.
Как предлагает МОМ, устранение социально-экономических факторов, связанных со здоровьем, увеличивает как устойчивость, так и влияние на общее состояние здоровья усилий по профилактике и лечению хронических состояний, особенно диабета 2 типа (). Согласно МОМ, «согласованная система с прочным взаимодействием между общественным здравоохранением, здравоохранением, общественными и другими секторами могла бы обеспечить лучшие результаты профилактики и лечения для групп населения, живущих с хроническими заболеваниями» 54. Измерение здоровья населения и социально-экономического влияния на результаты в отношении здоровья традиционно были ролью органов общественного здравоохранения.Однако новаторские модели оказания помощи (такие как медицинские дома, ориентированные на пациента и подотчетные организации по уходу) признают важность измерения и улучшения результатов в отношении здоровья населения как неотъемлемую часть профилактики и лечения хронических состояний. Быстрое распространение диабета 2 типа и других хронических заболеваний в США увеличивает потребность общества в надежных данных, начиная со стандартизированного сбора данных, который включает в себя измерения социальных детерминант здоровья на уровне пациента.В свою очередь, эти данные можно анализировать, чтобы убедиться, что политика и практика как на организационном, так и на системном уровнях выделяют ограниченные ресурсы для смягчения воздействия социально-экономического неравенства на развитие и лечение хронических состояний в США.
Благодарности
Лесли Паркер, ELS, оказала помощь в редактировании.
Сноски
Заявление о раскрытии информации
Автор (ы) не имеет конфликта интересов для раскрытия.
Список литературы
3.Рафаэль Д., Анстис С., Рейн К., МакГаннон К. Р., Ризви С. К., Ю. В. Социальные детерминанты заболеваемости и ведения сахарного диабета 2 типа: готовы ли мы переосмыслить наши вопросы и перенаправить нашу исследовательскую деятельность? Leadersh Health Serv. 2003. 16 (3): 10–20. DOI: http://dx.doi.org/10.1108/13660750310486730. [Google Scholar] 5. Пилкингтон Ф. Б., Дайски И., Брайант Т., Динка-Панитеску М., Динка-Панайтеску С., Рафаэль Д. Опыт жизни с диабетом для канадцев с низким доходом. Канадский журнал диабета.2010 июн; 34 (2): 119–26. [Google Scholar] 8. Смит Дж. Диабет и рост градиента здоровья SES Рабочий документ NBER № 12905 [монография в Интернете] Кембридж, Массачусетс: Национальное бюро экономических исследований; 2007. февраль, [цитируется 30 сентября 2011 г.]. Доступно по адресу: www.nber.org/papers/w12905. [Google Scholar] 11. Lutfey K, Freese J. К некоторым основам фундаментальной причинности: социально-экономический статус и здоровье при обычном посещении клиники по поводу диабета. Am J Sociol. Март 2005 г .; 110 (5): 1326–72. DOI: http: // dx.doi.org/10.1086/428914. [Google Scholar] 15. Всесторонний уход с учетом культурных особенностей и поддержка самоконтроля улучшают поведение, связанное со здоровьем, клинические исходы и эмоциональное здоровье коренных американцев с диабетом [монография в Интернете] Роквилл, Мэриленд: Агентство медицинских исследований и качества; 2011. 3 августа, [цитировано 13 ноября 2012 г.]. Доступно по адресу: www.innovations.ahrq.gov/content.aspx?id=3200. [Google Scholar] 16. Расовые и этнические подходы к общественному здоровью (REACH) [монография в Интернете] Атланта, Джорджия: Центры по контролю и профилактике заболеваний; 2012 г.6 ноября [цитируется 13 ноября 2012 г.] Доступно по адресу: www.cdc.gov/reach/about.htm. [Google Scholar] 27. Уильямсон Д.Ф., Виникор Ф., Боуман Б.А., Рабочая группа Центров по контролю и профилактике заболеваний по первичной профилактике Первичная профилактика сахарного диабета 2 типа путем изменения образа жизни: последствия для политики в области здравоохранения. Ann Intern Med. 2004, 1 июня; 140 (11): 951–7. [PubMed] [Google Scholar] 28. Джек Л., младший, Либурд Л., Спенсер Т., Арихихенбува, CO. Понимание экологических проблем в образовательных исследованиях по самоконтролю при диабете: пересмотр 8 исследований в местных сообществах.Ann Intern Med. 2004, 1 июня; 140 (11): 964–71. [PubMed] [Google Scholar] 34. Микконен Дж., Рафаэль Д. Социальные детерминанты здоровья: канадские факты. Торонто, Онтарио, Канада: Школа политики и менеджмента в области здравоохранения Йоркского университета; 2010. Май, [Google Scholar] 35. Уилкинсон Р., Мармот М., редакторы. Социальные детерминанты здоровья: неопровержимые факты. 2-е изд. Копенгаген, Дания: Всемирная организация здравоохранения; 2003. [монография в Интернете] [цитировано 18 января 2013 г.]. Доступно по адресу: www.euro.who.int/document/e81384.pdf. [Google Scholar] 37. Пинкус Т., Эстер Р., ДеУолт Д.А., Каллахан Л.Ф. Социальные условия и самоуправление — более мощные детерминанты здоровья, чем доступ к медицинской помощи. Ann Intern Med. 1998, 1 сентября; 129 (5): 406–11. [PubMed] [Google Scholar] 41. Сайда С., Лохнер К. Социально-экономический статус и риск связанной с диабетом смертности в Министерстве здравоохранения США, май – июнь, 1253377–88. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 42. Уилкинс Р., Бертло Дж. М., Нг Э. Тенденция смертности в зависимости от доходов населения в городских районах Канады с 1971 по 1996 год.Отчеты о состоянии здоровья (Статистическое управление Канады, Каталог 82-003) 2002; 13 (Дополнение): 45–71. [Google Scholar] 44. Reither EN, Fedor TM, Abel KM, Hatch DJ. Связь между уровнем образования и диабетом в Юте: Система наблюдения за поведенческими факторами риска, 1996–2007 гг. Здоровье Юты: Ежегодный обзор. 2009; 14: 42–51. [Google Scholar] 48. Рафаэль Д., Дайски И., Пилкингтон Б., Брайант Т., Динка-Панаитеску М., Динка-Панайтеску С. Токсичное сочетание плохой социальной политики и программ, несправедливых экономических механизмов и плохой политики: опыт бедных канадцев с диабетом 2 типа.Crit Public Health. 2012. 22 (2): 127–45. DOI: http://dx.doi.org/10.1080/09581596.2011.607797. [Google Scholar] 49. Карри Дж, Мадриан BC. Здоровье, медицинское страхование и рынок труда. В: Ashenfelter A, Card D, редакторы. Справочник по экономике труда. 3С. Амстердам, Нидерланды: Elsevier BV; 1999. С. 3309–416. [Google Scholar] 50. Коркоран М., Адамс Т. Раса, пол и передача бедности из поколения в поколение. В: Дункан Дж., Брукс-Ганн Дж., Редакторы. Последствия плохого взросления. Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Фонд Рассела Сейджа; 1997 г.Июнь, стр. 461–517. [Google Scholar] 52. Liburd LC. Диабет и неравенство в отношении здоровья: подходы на уровне сообществ к расовым и этническим группам населения. Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: издательство Springer Publishing Company; 2009. 14 сентября, [Google Scholar] 54. Комитет по благополучию при хронических заболеваниях: меры общественного здравоохранения по снижению инвалидности и улучшению функционирования и качества жизни; Совет по здоровью населения и практике общественного здравоохранения; Институт медицины. Хорошо жить с хроническими заболеваниями: призыв к действиям в области общественного здравоохранения.Вашингтон, округ Колумбия: The National Academies Press; 2012. [Google Scholar]58. Закон о защите пациентов и доступном медицинском обслуживании от 2010 г. Государственный закон 111-148, 111-й Конгресс, 124 Stat 119, HR 3590, вступил в силу 23 марта 2010 г.
59. Министерство здравоохранения и социальных служб США руководство по внедрению стандартов сбора данных о расе, этнической принадлежности, поле, основном языке и статусе инвалидности [монография в Интернете] Вашингтон, округ Колумбия: Министерство здравоохранения и социальных служб США; 2011. Октябрь, [цитировано 25 октября 2011 г.].Доступно по адресу: http://aspe.hhs.gov/datacncl/standards/ACA/4302/index.shtml. [Google Scholar] 62. Коулман-Дженсен А., Норд М., Эндрюс М., Карлсон С. Продовольственная безопасность домашних хозяйств в США в 2010 году. Отчет службы экономических исследований № 125 [монография в Интернете] Вашингтон, округ Колумбия: Министерство сельского хозяйства США; 2011. сентябрь [цитировано 6 ноября 2011 г.]. Доступно по адресу: www.ers.usda.gov/Publications/ERR125/err125.pdf. [Google Scholar] 64. Раманаяке А., Заяц Л. Серия исследовательских отчетов (статистика № 2010-04): балансировка риска раскрытия информации с качеством данных [монография в Интернете] Вашингтон, округ Колумбия: Отдел статистических исследований, Бюро переписи населения США; 2010 г.22 февраля [цитируется 25 октября 2011 г.]. Доступно по адресу: www.census.gov/srd/papers/pdf/rrs2010-04.pdf. [Google Scholar]Луки 17: 2 Для него было бы лучше повесить на шею жернов и бросить его в море, чем заставить одного из этих маленьких споткнуться.
New International VersionБыло бы лучше, если бы их бросили в море с привязанным к шее жерновом, чем заставить одного из этих малышей споткнуться. New Living Translation
Лучше было бы быть брошенным в море с на твоей шее висел жернов, чем заставить одного из этих маленьких впасть в грех.English Standard Version
Для него было бы лучше, если бы ему на шею повесили жернов и его бросили в море, чем заставить грешить одного из этих маленьких. жернов висел на его шее, и его следовало бросить в море, чем споткнуть одного из этих маленьких. Библия с буквальным переводом
Для него лучше, если ему на шею повесить жернов и бросить его в море, чем что он должен заставить одного из этих маленьких , споткнуться.Библия короля Якова
Для него лучше было бы повесить ему на шею жернов и бросить в море, чем обидеть одного из этих маленьких. New King James Version
Для него было бы лучше, если бы жернов были повешены ему на шею, и его бросили в море, чем он обидел бы одного из этих малышей. Новая американская стандартная Библия
Для него лучше, если ему на шею повесят жернов и его бросят в море , чем то, что он может заставить одного из этих малых согрешить.NASB 1995
«Для него было бы лучше, если бы ему на шею повесили жернов и его бросили в море, чем он заставил бы споткнуться одного из этих маленьких». NASB 1977
«Для него было бы лучше, если бы ему на шею повесили жернов, и его бросили в море, чтобы он споткнулся об одном из этих маленьких. Расширенная Библия
Для него было бы лучше, если бы жернов [такой большой, как тот, который перевернул осел] были повешены ему на шею, и он был брошен в море, чем за то, что он заставил одного из малых сих преткнуться [в грехе и потерять веру].Христианская стандартная библия
Для него было бы лучше, если бы ему на шею повесили жернов и его бросили в море, чем для него, чтобы он споткнулся об одном из этих маленьких.Холман Христианская стандартная библия
Для него было бы лучше, если бы ему на шею повесили жернов, и его бросили в море, чтобы он споткнулся об одном из этих маленьких. Американский стандарт, версия
. Для него было лучше, если ему на шею повесили жернов и бросили в море, а не споткнуться об одном из этих малышей.Арамейская Библия на простом английском языке
«Для него было бы лучше, если бы ему на шею повесили жернов осла и его бросили в море, чем чтобы он ниспровергал одного из этих маленьких». Современная английская версия
была бы лучше. брошены в океан с обвязанным им на шее тяжелым камнем. Библия Дуэ-Реймса
Для него было лучше, если ему на шею повесили жернов и бросили в море, чем он рассердил бы одного из этих маленьких. Пересмотренная версия
на английском языке. Для него было бы лучше, если бы ему на шею повесили жернов и его бросили в море, чем если бы он споткнулся об одном из этих малышей.
Good News Translation
Для него было бы лучше, если бы ему на шею привязали большой жернов и бросили бы в море, чем для него, чтобы заставить согрешить одного из этих маленьких. GOD’S WORD® Translation
Было бы лучше, если бы этого человека бросили в море с большим камнем на шее, чем чтобы он потерял веру одного из этих маленьких. если ему на шею повесили жернов и бросили в море, чем заставить одного из этих маленьких согрешить.Literal Standard Version
ему более выгодно, если ему на шею наденут увесистый жернов и его бросят в море, чем он может споткнуться об одном из этих маленьких. NET Библия
Это было бы лучше для ему привязать жернов на шее и бросить в море, чем заставить одного из этих маленьких согрешить. New Heart English Bible
Для него было бы лучше, если бы ему на шею повесили жернов, и он были брошены в море, вместо того, чтобы заставить одного из этих маленьких оступиться.Weymouth New Testament
Для него было бы хорошо, если бы он лежал с жерновом на шее на дне моря, а не чтобы он упал хотя бы одного из этих малышей.