Смартфон вместо ключа — Ведомости
Volvo Cars первой из производителей выпустит автомобили без физического ключа для доступа внутрь машины и активации оборудования, сообщила компания. Технологию начнут тестировать весной 2016 г. на парке компании по прокату автомобилей Sunfleet в аэропорту Гётеборга (Швеция). В 2017 г. ограниченное количество автомобилей в свободной продаже будет оснащено цифровыми ключами. Более точную дату вывода новой технологии на рынок компания назвать пока не может, сказал ее представитель. Технология будет продемонстрирована в конце февраля на Всемирном мобильном конгрессе в Барселоне на стенде компании Ericsson.
Технология предполагает, что вместо брелка с ключом или карты доступа водитель будет использовать специальное приложение в мобильном телефоне, заменяющее физические ключи цифровыми. Через приложение клиенты смогут получать доступ к различным моделям шведского бренда, бронировать и оплачивать прокат автомобилей. Цифровой ключ будет посылаться на мобильный телефон, владельцы автомобилей смогут пересылать свои цифровые ключи другим людям для передачи управления машиной.
Приложение, по аналогии с брелком дистанционного управления, будет управлять разными функциями машины, например блокировкой дверей и открыванием багажника, и позволять запуск двигателя. Технология использует протокол связи Bluetooth, для функционирования системы цифрового ключа телефон должен быть заряжен. «Мы исходим из того, что уже сегодня многие люди отдают первостепенное значение важности постоянного наличия заряда батареи телефона и стараются иметь под рукой возможности для подзарядки в течение дня, — говорит представитель компании. — Многие люди, например, загружают посадочный талон в самолет или билеты на телефон, когда путешествуют». Если кто-то не хочет пользоваться цифровым ключом (и всеми новыми «подключенными» услугами, связанными с ним), то, конечно, по-прежнему сможет использовать физический ключ, сказал представитель.
«В Volvo не заинтересованы в технологиях ради технологий.
Новые разработки должны делать жизнь наших клиентов легче, удобнее и экономить их время. Мобильные технологии постоянно развиваются, а вместе с ними возрастают ожидания и требования наших клиентов, которые хотят иметь простой и удобный доступ к своим машинам», — говорит вице-президент по стратегии разработки продукции и модельному ряду Volvo Cars Хенрик Грен. Технология цифровых ключей способна полностью изменить принципы доступа к автомобилям и совместного использования машин, считает он.
Сейчас большинство систем каршеринга предполагают полное или частичное отсутствие физического ключа для доступа и управления автомобилями, заменяя его индивидуальными картами пользователя, специальными брелками или приложениями для смартфонов. Например, сервис Unite совместного использования автомобилей Audi в Стокгольме использует специальные Bluetooth-брелки для обмена любыми автомобилями бренда. Французский сервис Autolib использует бесконтактную RFID-карту для идентификации клиента и доступа в машину, но для активации систем электромобиля используются находящийся постоянно в машине физический ключ и замок зажигания. В 2015 г. Volvo Cars запустила услугу доставки приобретенных в интернет-магазинах товаров в багажник автомобиля, для чего курьерская служба получает одноразовый цифровой ключ.
Система защищена от несанкционированного проникновения методами других систем дистанционного управления замками (технология keyless). «Мы применяем те же стандарты безопасности, как и для современной системы keyless , когда оба устройства – и автомобиль, и ключ – содержат разные части зашифрованного кода», — говорит представитель Volvo. Безусловно, разработчики таких систем всерьез задумываются о безопасности, говорит гендиректор компании Digital Security (анализирует безопасность компьютерных систем) Илья Медведовский. Но сейчас разработчики находятся в самом начале пути, и должно пройти несколько лет, прежде чем они совершат большинство возможных ошибок, а хакеры или кибераналитики найдут 10-20 уязвимостей.
Медведовский не сомневается, что такая система будет привлекать внимание хакеров. Вдобавок, здесь возможные уязвимости самой системы могут накладываться на уязвимости смартфона. «Я бы себе такую машину не купил или же заблокировал эту функцию раз и навсегда», — заключает Медведовский.
«Очевидно, когда начнется этап внедрения, эта технология подвергнется некоторым доработкам, — говорит директор по специальным продуктам новых автомобилей Volvo Cars Мартин Росенквист. – Мы изучаем, как наша инновация может использоваться в будущем, и мы рады рассмотреть любые идеи».
| 3.8.21 (04.04.2019) | — правки медких багов. |
| 3.8.20 (07.03.2019) | — Исправлены мелкие баги и опечатки |
| 3.8.19 (01.03.2019) | — исправлена ошибка некорректной обработки событий в новых версиях Битрикс; — добавлен расширенный функционал создания скидок из свойств товара. |
| 3.8.18 (16.01.2019) | — убрано, связь с неактуальным событием модуля «orderCheckInn»; — исправлено, при записи свойства в инфоблок деактивированные ранее значения не дублировались; — исправлено, при записи свойства в инфоблок во внешний код записывалось ID значения; — исправлено, ошибки в описании некоторых функций модуля |
| 3.8.17 (08.03.2018) | — Добавлена проверка на наличие папки «upload», — Добавлена возможность создания папки при её отсутствии, — Исправлена информативность в сообщениях об ошибке. |
| 3.8.16 (27.03.2018) | — Исправлена ошибка с выгрузкой скидок. |
| 3.8.15 (23.01.2018) | -Добавлена ajax проверка инн по типам платильщиков при оформлении заказа |
| 3.8.14 (14.12.2017) | -Оптимизировано меню |
| 3.8.13 (27.11.2017) | -Исправлен запрос исключения заказов при обмене. |
| 3.8.12 (16.11.2017) | -Изменена логика загрузки оффлайн документов. |
| 3.8.11 (04.11.2017) | -Исправлена ошибка при обмене, возникающая при определенных условиях. |
| 3.8.10 (27.10.2017) | Добавлены исключения дублирования профилей по инн |
| 3.8.9 (26.10.2017) | Мелкие правки |
| 3.8.8 (04.09.2017) | Добавлена возможность исключить обновление поля «Основной раздел» у элемента при выгрузки из 1с Добавлена возможность проверять уникальность инн при создании заказа |
| 3.8.7 (30.08.2017) | Добавлена возможно создания скидок для нескольких сайтов Добавлена возможность выгрузки оффлайн заказов по профилям |
| 3.8.6 (10.08.2017) | Небольшие правки |
| 3.8.5 (31.07.2017) | Небольшие правки |
3. 8.4 (01.06.2017) |
— Небольшие правки и исправления |
| 3.8.3 (05.05.2017) | Исправлены мелкие ошибки |
| 3.8.2 (12.04.2017) | Добавлена возможность присваивать пользователям код карты при выгрузке из 1с Добавлена возможность присваивать новым пользователям после регистрации код свободной карты Добавлен компонент «Информация по дисконтным картам» для личного кабинета |
| 3.8.1 (04.04.2017) | — Небольшие правки и исправления |
| 3.8.0 (27.03.2017) | — Деактивация товаров по свойству |
| 3.7.9 (23.03.2017) | — Убрать задвоения документов оплаты — Убрать задвоения документов отгрузки — Стягивание значений характеристик торговых предложений в товар — Не удалять фотографии у торгового предложения если пустые фотографии и товара — Фотографии в торговые предложения по нескольким характеристикам — Выгрузка дисконтных карт — Выгрузка чеков ККМ (На данный момент работает только на УТ11.2) |
| 3.7.8 (29.12.2016) | добавлена возможность исключать некоторые значения свойств, которые добавляются в higload — возможность запретить добавление и обновление значений полей для разделов |
| 3.7.7 (27.06.2016) | Незначительные правки |
| 3.7.6 (13.05.2016) | Правка ошибок |
3. 7.5 (04.05.2016) |
Небольшие исправления |
| 3.7.4 (03.05.2016) | Небольшие исправления |
| 3.7.3 (26.04.2016) | Добавление валюты в скидки по разнице цен |
| 3.7.2 (26.04.2016) | Исправление недочетов |
| 3.7.1 (21.04.2016) | Добавлена возможность деактивировать товар если остаток на складе 0 |
| 3.7.0 (24.03.2016) | Добавление возможности выгружать заказы с определенной даты |
| 3.6.22 (11.03.2016) | Добавлена возможность выгружать скидки с копейками |
| 3.6.21 (04.03.2016) | Добавил запрет |
| 3.6.20 (02.03.2016) | Исправление ошибок |
| 3.6.19 (29.09.2015) | Небольшие правки |
| 3.6.18 (09.09.2015) | Исправление ошибки при загрузке торговых предложений |
| 3.6.17 (27.06.2015) | |
| 3.6.16 (20.06.2015) | Добавлена возможность игнорирования определенных характеристик про создание highload блока Добавлено удаление прошлой картинки в highload блоке при записи нового изображения |
3. 6.15 (17.05.2015) |
Правки в формирование скидки из разницы цен |
| 3.6.14 (08.04.2015) | Исправление предупреждение |
| 3.6.13 (07.04.2015) | Добавлена возможность выгрузки дополнительных данных в highload блоки для характеристик торгового предложения |
| 3.6.12 (07.04.2015) | Исправление предупреждений в модуле |
| 3.6.11 (06.04.2015) | Исправление ошибок в режиме работы «Ошибки и предупреждения» |
| 3.6.10 (16.03.2015) | Добавление обновления фасетного фильтра при работе с множественными свойствами |
| 3.6.9 (02.03.2015) | Исправление ошибки удаления скидок |
| 3.6.8 (02.03.2015) | Исправлена ошибка в работе интерфейсов Добавлены параметры в создание скидки для цены и группы пользователей |
| 3.6.7 (27.02.2015) | Добавлена возможность «не игнорировать нулевой остаток на складе 1C» Реализована возможность не обновлять раздел товара Доработаны интерфейсы настроек модуля |
| 3.6.6 (20.01.2015) | Добавлена возможность отключения кэширования в модуле. |
| 3.6.5 (14.01.2015) | Доработка выгрузки фотографий в торговые предложения |
3. 6.4 (12.01.2015) |
Добавлена отгрузка фотографий для торгового предложения в поля «Картинка для анонса» и «Детальная картинка» |
| 3.6.3 (09.01.2015) | Обновил инструкцию для выгрузки изображений в торговые предложения |
| 3.6.2 (12.12.2014) | Небольшие правки |
| 3.6.1 (10.12.2014) | Небольшие правки |
| 3.6.0 (04.12.2014) | Обновление функционала скидок для обмена с помощью модуля от 1C-Битрикс |
| 3.5.12 (21.11.2014) | Добавлена возможность изменения привязки к справочнику highload |
| 3.5.11 (21.11.2014) | Незначительные правки |
| 3.5.10 (21.11.2014) | Незначительные правки |
| 3.5.9 (12.11.2014) | Исправлена ошибка создания highload блока с длинным названием |
| 3.5.8 (09.11.2014) | Реализовали удаление товаров из скидки которых больше нет на сайте |
| 3.5.7 (09.11.2014) | Исправлена ошибка создания highload инфоблока для характеристики торгового предложения |
| 3.5.6 (20.10.2014) | Добавлена настройка параметра «Прекратить дальнейшее применение скидок» при создание скидок |
3. 5.5 (04.10.2014) |
Добавлена возможность отгрузки фотографий в торговое предложение по характеристикам |
| 3.5.3 (25.08.2014) | Исправили ошибку создания скидки в процентах |
| 3.5.2 (01.07.2014) | Исправили ошибку при создании highload блоков с несколькими словами |
| 3.5.1 (24.06.2014) | Незначительные изменения |
| 3.5.0 (03.06.2014) | Добавлена возможность создания highload справочников для свойств товаров из 1С. Добавлена возможность создания highload справочников для характеристик торговых предложений из 1С. Обновлена инструкция, добавлены видео-уроки. |
| 3.1.0 (24.05.2014) | Добавлена возможность создания скидок при выгрузке из 1С при разнице цен. Обновлена инструкция, добавлен видео-урок. |
| 3.0.0 (18.05.2014) | ВАЖНОЕ ОБНОВЛЕНИЕ: Реализована выгрузка скидок на товары из 1С |
| 2.6.1 (15.05.2014) | Добавлена возможность отделения характеристик торгового предложения в тип свойства «Список» Обновлена инструкция к модулю, добавлено видео |
| 2.5.10 (11.04.2014) | Исправил ошибки и добавил кэширование при сохранение артикула товара в торговое предложение. |
| 2.5.9 (22.03.2014) | Реализовал привязку свойства «привязка к элементу» к инфоблоку справочника |
2. 5.8 (22.03.2014) |
Добавили проверку на цифры при автоматическом создание символьного кода у свойства |
| 2.5.5 (21.03.2014) | Добавили проверку на цифры при автоматическом создание символьного кода у свойства |
| 2.5.4 (20.03.2014) | Незначительные правки |
| 2.5.3 (18.03.2014) | Убрал амперсанд из функций для работы в современных версиях |
| 2.5.2 (11.02.2014) | Правка файла настроек модуля |
| 2.5.1 (23.01.2014) | Исправление ошибки при первом создание элемента справочника |
| 2.5.0 (14.01.2014) | БОЛЬШОЕ ОБНОВЛЕНИЕ — модуль перенесен в отдельный раздел, улучшена архитектура — добавлена возможность связи со свойствами инфоблоков — реализован список свойств свойств созданных 1С инструменты — страница связи со справочниками свойств созданных модулем — ограничение отгрузки полей из 1С при создании элемента — реализованы справочники для всех свойств товара — добавлена множественность свойства связи со справочником — улучшена производительность — добавлена страница с инструкцией по использованию ВАЖНО: СВОЙСТВА БУДУТ СОЗДАНЫ МОДУЛЕМ 1С ИНСТРУМЕНТЫ ЗАНОВО, ЧТО БЫ УСТАНОВИТЬ СВЯЗЬ С НИМИ. |
| 2.0.2 (30.11.2013) | Исправлены мелкие баги |
| 2.0.1 (26.11.2013) | Исправлены ошибки кеширования при работе с memcache Добавлена возможность отгрузки реквизитов в отдельные свойства |
2. 0.0 (15.11.2013) |
БОЛЬШОЕ ОБНОВЛЕНИЕ: 1) Почти полностью переделана структура классов. 2) Добавлено кэширование на многие части модуля, что увеличит производительность. 3) Автоматическое создание справочников характеристик торговых предложений, элементов справочников, свойств для связи со справочником. 4) Автоматическое создание множественных свойств для полей с разделителем. 5) Возможность использования множественных полей у торговых предложений 6) Добавлена возможность уникальности символьных кодов свойств создаваемых из 1С. Модуль с версии 2.0.0 стал платный! Для использования нового функционала необходимо его удалить. Новый функционал вы можете тестировать в демо-режиме. Цена модуля 1499р, 15 дней запуска продаж акция цена 999р. |
| 1.0.7 (26.09.2013) | Добавлена возможность игнорировать значения отмены которые пришли в файле обмена из 1С |
| 1.0.6 (07.06.2013) | Исправил ошибку класса CSnsToolsC. |
| 1.0.5 (11.04.2013) | Исправил ошибки по отгрузке характеристик в отдельные свойства |
| 1.0.4 (24.01.2013) | Реализовал возможность выгружать характеристики торговых предложений в отдельные строки |
| 1.0.3 (18.01.2013) | Исправление ошибок во внешнем виде интерфейса |
| 1.0.2 (11.01.2013) | Добавил возможность не обновлять определенные поля при выгрузке из 1С. Разместил функционал по вкладкам. |
1.0.1 (29.11. 2012) |
Изменение вида интерфейса под 12 версию. |
| Содержимое | Дата |
|---|---|
ПРОДАМ(НЕДВИЖИМОСТЬ / Обмен и др.варианты)ПРОДАМ две комнаты в трехкомнатной квартире по ул. Ленина. Стеклопакеты, счетчики на воду. Одна сосе… | 20-03-2021 От: Людмила просмотры_4 |
ПРОДАМ(НЕДВИЖИМОСТЬ / Обмен и др.варианты)Продам две не угловые комнаты по Ленинградскому проспекту дом 5. Второй этаж, стеклопакеты. Рядом ЗЭ… | 20-03-2021 От: Людмила просмотры_1 |
Занимаемся профессиональным восстановлением данных, что позволяет сконцентрировать все усилия на дос… | 20-03-2021 От: Восстановление данных просмотры_1 |
Продаётся 3-х комнатная квартира с евроремонтом, в «свечке», 7 этаж , ул. Советская 13 или обменяю… | 20-03-2021 От: Серегей просмотры_2 |
Обменяю 3х комнатную квартиру с евроремонтом в «свечке», по ул. Советская 13, 7 этаж, на квартиру … | 20-03-2021 От: Сергей просмотры_1 |
Отпариватель(НЕДВИЖИМОСТЬ / Обмен и др.варианты)Продам отпариватель 1500р | 20-03-2021 От: Ксения просмотры_1 |
Продам квартиру(НЕДВИЖИМОСТЬ / Обмен и др.варианты)Продам 3 комнатную квартиру в пятиэтажном доме(2008 года постройки) по ул. Аммосова 38б, 3 этаж. В к… | 20-03-2021 От: Василий Григорьевич Голуб просмотры_0 |
Продам 3-х комнатную квартиру в доме на 4 хозяина в п. | 20-03-2021 от максим из Мирный просмотры_167 |
Ремонт квартир(НЕДВИЖИМОСТЬ / Обмен и др.варианты)Ремонт квартир под ключ виравнит стены шпакливат под краска и под абои штукатурка мраморни вид и дру… | 19-03-2021 От: Барис просмотры_12 |
Куплю 1-комнатную квартиру в малосемейке, со 2 го по 8 этаж. Мебель не нужна, ремонт не имеет значен… | 19-03-2021 От: Николай просмотры_7 |
Продам 3-х комнатную квартиру, ул. Советская 21 А, пятиэтажный дом, 4 этаж, очень теплая, светлая, к… | 19-03-2021 от Milia из Мирный просмотры_18 |
Продается 2-этажный дом 166,3 м2, п. Заречный, расположенный на земельном участке площадью 832 м… | 19-03-2021 от Антон из Мирный просмотры_22 |
Ведение бухгалтерского и налогового учета. Все виды налогообложения, кроме бюджета. Рассмотрю вариан… | 19-03-2021 От: Бухгалтер просмотры_28 |
Продам теплую, светлую, уютную однокомнатную квартиру в деревянном доме. В центре города. Мебель и … | 19-03-2021 От: z просмотры_16 |
Продается дача(НЕДВИЖИМОСТЬ / Обмен и др.варианты)Продается ухоженная дача. 23 линия дом с печным отоплением 2 теплицы,хозПродается ухоженная дача. 23… | 18-03-2021 от Татьяна из Мирный просмотры_36 |
Газовик. Общая площадь — 52.9 кв.м., благоуст…Как проходит обмен недвижимости? — Полезные советы : Domofond.ru
Обмен недвижимости — довольно распространенное явление на рынке вторичного жилья.
При этом прямой обмен «объект на объект» используется довольно редко. В большинстве случаев задействуется доплата или в сделку включается другое имущество, рассказывает руководитель премии UrbanAwards Ольга Хасанова. Followtheflow/Depositphotos
О корректности терминов
Прежде всего, нужно сделать оговорку, что на самом деле слово «обмен» подразумевает переход права пользования и относится к случаям, когда речь идет не о собственниках, а о нанимателях (например, муниципальных квартир). В рыночной сделке правильнее говорить о мене.
При этом договор мены в своих основных положениях мало отличается от стандартного договора купли-продажи. Более того, на практике вместо мены часто проводят двойную сделку по купле-продаже недвижимости — эта форма привычнее для всех сторон, у нее меньше рисков.
Какие права дает муниципальное жилье?
Можно ли обменять неприватизированную квартиру?
Другой возможный сценарий — альтернативная сделка. Ее плюс в том, что между продавцом и покупателем нет жесткой взаимной привязки, так что у сторон есть комфортное «пространство для маневра». Продавец избавляется от ненужной ему квартиры и вкладывает полученные деньги в покупку другого жилья.
Все ли так просто?
Обмен (будем использовать этот укоренившийся в обиходе термин) считается довольно сложной операцией. Дело здесь не в процедуре: набор документов не отличается от купли-продажи.
Главное затруднение возникает при подборе адекватного объекта (одного или нескольких). На вторичном рынке более или менее близкий эквивалент — редкость. Комбинация большого количества параметров (включая возраст дома, перепланировки, необходимость ремонта, характер отделки, наличие неисправностей, репутация соседей и т. д.) делает каждый лот если и не уникальным, то куда менее стандартизированным по сравнению с жильем в новостройках. Привязка к определенному району, высотности, строительному материалу еще сильнее сужает выборку.
Кроме того, вкусы и цели у людей, участвующих в обмене, совпадают довольно редко. И это еще одна причина, почему прямой обмен уступает место альтернативным типам сделок.
Что если цена квартир при обмене не совпадает?
Чаще всего цену квартир при обмене нужно уравновесить доплатой с одной из сторон. Размер доплаты определяют по итогам процедуры оценки. Важно сказать, что доплата не обязательно деньги: это может быть мебель, новый ремонт, движимое имущество, нежилые объекты (гараж или место в паркинге, подсобное помещение, кладовая) и т. д. В некоторых случаях несколько лотов продаются, чтобы на вырученные деньги купить один, и наоборот. Таким образом, в сделке участвует целый комплекс разнообразного имущества, которое обязательно должно быть описано в договоре. Грамотно оформить такой документ можно только в агентстве недвижимости, поскольку он требует участия квалифицированных риелторов, оценщиков и юристов.
Какие риски при обмене приватизированной квартиры на муниципальную?
Возможен ли обмен жильем между городами?
Как обменять квартиру на другую?
В целом для обмена квартирами нужно сделать следующее:
1. Найти потенциального контрагента с подходящим вариантом для обмена (через риелторскую компанию).
2. Составить договор мены или купли-продажи, который содержит всех дополнительные обязательства по доплате и точные характеристики участвующих в процедуре объектов.
3. Собрать пакет документов:
- паспорт,
- правоустанавливающие документы,
- выписку из ЕГРП,
- кадастровый паспорт,
- справки об отсутствии задолженности по налогу на имущество и коммунальным платежам,
- справку о составе семьи,
- свидетельство о регистрации или расторжении брака,
- письменное согласие со стороны супруга,
- проект договора,
- квитанцию об оплате госпошлины,
- заявление на регистрацию сделки.
4. Подать документы в МФЦ или напрямую в Росреестр.
Как проходит обмен ипотечной квартиры
Закон не накладывает специальных ограничений на обмен квартиры или дома с непогашенным кредитом. Но в такой сделке обязательно должен участвовать банк, который выдал кредит. И эта процедура далеко не формальная. С точки зрения банка, происходит смена залогового объекта, и новый объект должен быть не менее ликвидным и качественным, чем предыдущий. Банки охотнее дают согласие на мену, если заемщик аккуратно вносил платежи по крайней мере два года. Сотрудники банка должны убедиться в юридической чистоте и хорошем состоянии объекта.
Заемщик обращается в банк с заявлением на согласование мены или продажи. К заявлению нужно приложить паспорт, идентификационный номер, свидетельство о браке, паспорт и письменное согласие супруга, а также документ, подтверждающий отсутствие задолженности по ипотечным платежам.
Альтернативная сделка: как это работает?
В чем преимущества альтернативной сделки?
Если речь идет о прямом обмене, банк налагает ипотечное обременение на новый объект и снимает с предыдущего.
Если заемщик переезжает в более дорогую квартиру, используют другую схему, основанную на договоре купли-продажи. Клиент подает заявление на согласование и заявку на новый кредит — банк налагает обременение по новому кредиту на новый объект (по нему также должны быть собраны все документы) и снимает обременение с предыдущего объекта, который контрагент получает по сделке по купле-продаже.
Самый сложный вариант — обмен на квартиру меньшей площади с доплатой. Банки редко дают согласие на такие сделки, поскольку стоимость залога снижается. Решением может стать потребительский кредит, который покрывает остаток ипотечной задолженности. Полученная в результате мены доплата несколько смягчит издержки.
Налоги при обмене жилья
С точки зрения налоговых органов обмен — это две обычные сделки купли-продажи недвижимости. И на них распространяются общие правила: если к моменту заключения договора квартира или дом находились в собственности менее пяти лет, нужно заплатить 13-процентный налог на доход (разницу между стоимостью продажи или покупки), причем обе стороны сохраняют право на вычет.
Важно напомнить, что сделка мены (как и любая другая) считается состоявшейся, когда вы получите выписку из единого государственного реестра недвижимости.
Не пропустите:
Обмен жилья по трейд-ин – стоит ли с ним связываться?
Могу ли я обменять квартиру в Казахстане на квартиру в России?
5 типов сделок, которые нужно заверять у нотариуса
Существует ли рассрочка между частными лицами?
Статьи не являются юридической консультацией. Любые рекомендации являются частным мнением авторов и приглашенных экспертов.
«Владимир Путин не с каждым готов дебатировать» – Коммерсантъ FM – Коммерсантъ
«Поговорим и в тайгу поеду», — президент России вызвал американского коллегу на открытую дискуссию, чтобы обсудить взаимные претензии. Владимир Путин предложил не откладывать разговор в долгий ящик, поскольку на выходных он собирается отдохнуть на природе. Однако в Белом доме усомнились в возможности подобного общения. Пресс-секретарь Джен Псаки заявила, что Джо Байден будет очень занят. Политический обозреватель “Ъ FM” Дмитрий Дризе считает, что «обмен любезностями» с Вашингтоном выгоден Москве, так как отвлекает население от внутренних проблем.
Джозеф Робинетт Байден-младший всколыхнул российскую политическую жизнь. И она, можно сказать, забила ключом.
Все как один, от мала до велика, заклеймили 46-го президента США позором.
От главы поселковой администрации до губернатора и министра наперегонки зазвучало решительное «нет» злобной выходке заокеанского выскочки. Чиновники бросились соревноваться в искрометности и находчивости выражений. Отметим губернатора Магаданской области Сергея Носова, он посвятил Байдену стихи, что-то вроде «не буди сытая Америка русского Медведя».
В общем и целом старина Джо подарил российскому истеблишменту возможность обратить на себя внимание и доказать перед начальством преданность устоям. К гадалке не ходи — впереди собрания трудовых коллективов с гневным осуждением: «Как мать вам говорю и как женщина, требую их (его) к ответу».
Благо, и повод подходящий: у нас духоподъемный праздник — воссоединение с Крымом. Владимир Путин комментировал эту тему дважды: сначала — общаясь с крымской общественностью, затем — на праздничном концерте.
В итоге президент России вызвал коллегу на разговор. Правда, в несколько странном онлайн-режиме, — чтобы все слышали. МИД приступил к подготовке такого общения. Однако реакция теперь уже Вашингтона на бурю российских эмоций была сдержанной. Он не бросился каяться и посыпать голову пеплом: мол, прости друг, если сможешь, лукавый попутал, давай встретимся и решим все наши проблемы. Вместо этого формальные протокольные заявления, вроде того, что Байден ни о чем не жалеет, однако, мы можем найти взаимопонимание с Россией по многим вопросам.
Что касается разговора с Путиным, Джен Псаки отреагировала на это с улыбкой — смешной вопрос. Господин президент работает в Джорджии, очень занят. С коллегой уже общался в отличие от многих мировых лидеров, которым необходима аудиенция. Вот собственно и все.
А о чем говорить-то. Формат международных отношений дискуссии не предусматривает, это же не шоу — других дел много. Хотя при всем при этом, даже того не подозревая, Байден услышал большой комплимент в свой адрес. Владимир Путин не с каждым готов дебатировать, не каждого считает себе ровней, но вот с президентом США готов к широкой дискуссии.
Впрочем, ее, похоже, не будет.
Дальнейший ход событий здесь видится примерно следующим — официальные российские медиа скажут, что дедушка испугался, Белый дом в смятении, не готов отвечать за собственные слова, прячется за юбку Псаки и так далее.
Все это красиво звучит. Однако есть смысл вернуться к реальности. А она выглядит далеко не так красиво, как все эти заявления. На следующей неделе Белый дом объявит очередные санкции, и они вполне могут быть чувствительными. Вновь в центре внимания «Северный поток-2», судьба которого не решена. И внутри страны проблемы не отступают: цены растут, инфляция, и бедных почему-то меньше не становится. Но зато теперь ясно, кто во всем этом виноват. Байден, конечно, кто же еще.
Срочный выкуп автомобилей в Твери ⏳ Скупка бу авто с пробегом дорого и быстро
Требуется быстро продать автомобиль? Компания РУМОС-Плюс предлагает удобное решение: услугу выкупа легковых авто российского и иностранного производства. Осуществляем скупку б/у автомобилей в Твери и всей Тверской области, находящиеся в кредите. Просто позвоните или оставьте заявку на выкуп, продажу автомобиля на сайте!
СРОЧНЫЙ ВЫКУП ЛЮБЫХ АВТО в твери
Работаем по выверенной и удобной схеме:
Позвоните нам или оставьте онлайн-заявку на сайте. С вами свяжется личный менеджер, с которым вы договоритесь о встрече.
Оценщики бесплатно проведут осмотр предназначенного для выкупа авто. Отметят сведения о годе выпуска, классе, марке, модели, зафиксируют фактическое состояние и т.п. Обработают полученную информацию, определят предварительную цену.
Если вас устраивает предварительная цена, специалисты проведут бесплатную диагностику технического состояния любого автомобиля и озвучат окончательную стоимость выкупа вашего авто.
Менеджер согласует с вами конечную сумму оплаты, которую может предложить компания.
Мы заключим договор, и вы получите свои деньги на руки наличными.
Обязательное условие: при обращении вы предоставляете для ознакомления документы, подтверждающие ваше право владения автомобилем, юридическую чистоту транспортного средства, отсутствие крупных аварий и ДТП:
паспорт;
техпаспорт;
свидетельство о регистрации;
генеральную доверенность (если вы не владелец, но имеете право распоряжаться транспортным средством).
После проверки предоставленных документов и сведений специалисты нашей компании составят договор купли-продажи.
При необходимости мы закроем ваш кредит на машину. А прозрачность сделок обеспечит наша команда квалифицированных юристов.
ПОЧЕМУ ВЫБИРАЮТ НАС
Быстрые сделки
Честные цены
Независимая бесплатная оценка состояния автомобиля для продажи
Идеальная репутация — 87% наших клиентов оставляют хорошие отзывы о нашей работе, рекомендуют нас друзьям
Выкупаем кредитные авто!
ВОЗМОЖНО, ВАМ ПОНАДОБЯТСЯ ДРУГИЕ НАШИ УСЛУГИ
Помимо услуги срочного выкупа авто в Твери с пробегом, компания РУМОС-Плюс предоставляет автовладельцам ряд других востребованных коммерческих услуг. Обратившись в РУМОС-Плюс, вы сможете:
ПРИОБРЕСТИ АВТОМОБИЛЬ С ПРОБЕГОМ в твери
Машины полностью исправны, готовы к эксплуатации. Юридическая чистота подтверждается документально. Оформим страховку, предложим выгодные кредитные программы от ведущих российских банков.
ВЫСТАВИТЬ АВТОМОБИЛЬ НА КОМИССИОННУЮ ПРОДАЖУ
Предпродажную подготовку, размещение объявлений, рекламу и работу с покупателями автосалон берёт на себя.
ОБМЕНЯТЬ АВТОМОБИЛЬ НА ДРУГОЙ
Предлагаем выгодный обмен вашего авто по системе «трейд-ин».
Работаем с физическими и юридическими лицами в режиме 7/7, в выходные дни и праздники. Берем на себя ряд обязательств по подготовке документов. Консультации, дополнительная информация по телефону +7 4822 36-90-90 .
Amazon Web Services (AWS) – Сервисы облачных вычислений
Производство
Siemens внедряет инновации в сфере энергетики, здравоохранения и промышленности с помощью решений от AWS
Узнайте о том, как Siemens использует решения от AWS, чтобы адаптировать свою культуру, способствовать внедрению инноваций и добиваться результатов.
Пионер индустрий
Компания Siemens была основана более 170 назад. Все началось с идеи усовершенствовать телеграф. Со временем компания стала лидером преобразований в области энергетики, здравоохранения и промышленности.
Демократизация инноваций
Siemens поощряет экспериментальный подход, помогающий находить новые бизнес-возможности и неисследованные области потребительской ценности. Компания применяет решения AWS, чтобы сделать процесс разработки более гибким, включая децентрализацию команд разработчиков, доступность данных и методы работы по модели стартапа.
Продолжая традицию преобразований
Трансформация культуры Siemens принесла свои плоды. Сюда можно отнести внедрение промышленного Интернета вещей на железных дорогах и фабриках, развитие интеллектуальной инфраструктуры разработок и применение машинного обучения на платформе кибербезопасности.
Финансовые сервисы
С помощью AWS компания FICO ускоряет внедрение инноваций, сокращает затраты и расширяет глобальный охват
Узнайте, как с помощью AWS компания FICO ускорила разработку продуктов и их развертывание на рынке.
Крупная ставка на облако
В течение многих лет компании FICO не хватало гибкости для быстрой разработки и развертывания решений на рынке. Иногда создание и доставка продуктов занимала несколько лет. Стремясь уделить основное внимание более эффективному внедрению программного обеспечения, компания FICO обратилась к AWS.
Новый рекорд по финансовым показателям
Компания FICO выбрала AWS в качестве поставщика облачных услуг отчасти из-за встроенной системы безопасности. Кроме того, AWS обладает необходимым опытом, чтобы помочь компании FICO разобраться с возрастающими комплексными нормативными и законодательными требованиями.
Инвестиции в инновации
Благодаря AWS компания FICO может доставлять решение за считанные часы, а не недели. Разработчики FICO теперь могут уделять больше времени созданию и улучшению продуктов, а не заниматься выделением серверов и управлением ими.
Фитнес
Узнайте о том, как глобальная интерактивная фитнес-платформа расширяется и оптимизирует свои услуги при помощи AWS.
Трансформация домашнего фитнеса
Компания Peloton была основана в 2012 году командой из пяти человек, и в 2013 году начала свою деятельность благодаря корпорации Kickstarter. Компания, можно сказать, родилась на AWS. Первый тренажер был выпущен в 2014 году. За семь лет к платформе Peloton присоединились 1,4 миллиона участников, которые в сумме «проехали» сотни миллионов виртуальных километров.
Масштабирование услуг
Peloton использует AWS для поддержки таблицы лидеров во время занятий фитнесом — как в реальном времени, так и по желанию, — для чего требуется высокая гибкость, низкое время задержки и одновременная обработка данных о каждом из 1,4 миллиона участников, находящихся в это время у себя дома.
Запуск новых удобных функций
При помощи AWS компания Peloton может быстро тестировать и запускать новые функции, которые делают интерактивный домашний фитнес более удобным и интересным.
Недвижимость
Компания Zillow трансформирует рынок недвижимости с помощью AWS
Используя облако AWS, Zillow переводит операции недвижимости в онлайн, а также оптимизирует процесс поиска дома.
Благодаря точным данным покупатели, продавцы и арендаторы могут принимать взвешенное решение в условиях динамического рынка.
Растущий спрос на скорость и масштабирование
Когда Zillow создали свой инструмент оценки стоимости дома (Zestimate) почти 15 лет назад, им пришлось разработать локальную систему машинного обучения для обработки массива данных. Но с ростом популярности решения и его усложнения компании Zillow нужно было найти способ распространить Zestimates в более чем 100 млн домов по всей стране.
Более быстрая и оптимальная оценка стоимости дома
Поэтому компания Zillow переместила свой инструмент Zestimate на платформу AWS, чтобы обеспечить скорость и масштабирование при оценке домов практически в режиме реального времени. Благодаря более динамичным и оптимальным оценкам уникальных особенностей каждого дома и локального рынка недвижимости клиенты могут получить самые последние данные, необходимые им для принятия решения о покупке или продаже.
Своевременная работа с клиентами в условиях динамичного рынка
В особо привлекательных для жизни районах от выставления дома на продажу до первого предложения от покупателя может пройти всего несколько дней. Компания Zillow встроила технологии AWS в свою инфраструктуру, чтобы быстро и надежно доставлять сотни миллионов электронных писем каждый месяц, информируя клиентов о последних предложениях, статусах домов и многом другом.
Здравоохранение
Компания GE Healthcare помогает выявлять критические состояния быстрее благодаря использованию машинного обучения на AWS
Узнайте, как компания GE Healthcare использует Amazon SageMaker для построения, обучения и развертывания моделей машинного обучения, помогающих рентгенологам выявлять проблемы со здоровьем, с которыми сталкиваются люди во всем мире.
ПодробнееМиссия по улучшению жизни
* Заявка по форме 510(k) на рассмотрении в Управлении по надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA), США Не доступно для продажи в Соединенных Штатах.
Более высокое качество медицинского обслуживания благодаря использованию машинного обучения
Компания GE Healthcare использует AWS и Amazon SageMaker для получения и хранения данных в соответствии с нормативными требованиям, организации работы по курированию в группах и построения алгоритмов машинного обучения.
Более качественные и быстрые модели
Компания GE Healthcare сократила время обучения своих моделей машинного обучения с нескольких дней до нескольких часов, что позволило быстрее развертывать модели и непрерывно улучшать качество обслуживания пациентов.
Игровые технологии
Epic Games использует технологии AWS в игре международного масштаба Fortnite
Узнайте, как Epic Games использует AWS для доставки Fortnite более чем 200 млн игроков во всем мире.
Построение фундамента в облаке
Компания Epic Games использует AWS с 2012 года и уже полностью перешла на работу с облаком AWS. Технологии AWS поддерживают работу парка игровых серверов, систем серверных платформ, баз данных, веб‑сайтов, конвейера аналитики и систем обработки.
Неожиданный успех
В 2017 году компания Epic Games выпустила кросс‑платформенную многопользовательскую игру Fortnite, которая успех которой был мгновенным. За первый год пользовательская база Fortnite выросла более чем в 100 раз и достигла 200 млн игроков во всем мире.
Расширяя границы масштабирования
AWS – неотъемлемый элемент успеха Fortnite.
Благодаря AWS Epic Games размещает игровые события для сотен миллионов приглашенных пользователей, не переживая по поводу ресурсов, выгружает 125 млн событий в минуту в аналитический конвейер и ежемесячно расширяет хранилище данных более чем на 5 ПБ.
Лучшие впечатления от игры
Благодаря AWS компания Epic Games постоянно повышает качество обслуживания игроков, предлагает новые увлекательные игры и игровые элементы. В будущем компания планирует расширить использование сервисов AWS, включив в свой список сервисы машинного обучения и контейнерные сервисы.
Мультимедиа и развлечения
Live Nation: быстрое внедрение инноваций в индустрии развлечений, снижение затрат и оптимизация доступности приложений с помощью AWS
Узнайте о том, как мировой лидер индустрии развлечений использует облако AWS, чтобы обеспечить более быстрое и удобное предоставление своих услуг клиентам.
ПодробнееЧтобы клиентам было удобнее
Live Nation — мировой лидер в сфере организации концертов, продажи билетов и рекламы в музыкальной индустрии.
В 2016 году компания Live Nation объявила о переносе своей глобальной ИТ-инфраструктуры на AWS с целью оптимизировать предоставление услуг своим клиентам.
Простота миграции
Компания перенесла 118 приложений и 668 серверов на AWS в течение 17 месяцев, не увеличив ни штат, ни расходы.
Решающие для бизнеса преимущества
С переходом на AWS компания Live Nation избавилась от необходимости решать проблемы с оборудованием и перешла к внедрению инноваций, которые оптимизируют предоставление услуг клиентам. После миграции Live Nation удалось снизить общие затраты владения на 58%, организовать в 10 раз больше проектов при наличии прежнего штата и улучшить доступность приложений на 99%.
расширяет возможности DNR по сбору и обмену информацией о природных ресурсах Мичигана
Технология расширяет возможности DNR по сбору и обмену информацией о природных ресурсах Мичигана
1 марта 2018 г.
Автор BOB GWIZDZ
Департамент природных ресурсов штата Мичиган
Когда электрический ток пульсирует в водах уединенного ручья, речная форель и другие рыбы появляются в поле зрения — ненадолго ошеломленные — прежде чем их поймают, измерит, посчитают и выпустят.
Информация, собранная в результате этих попыток отбора проб, помогает биологам-рыболовам оценивать популяции речных рыб.
Между тем, использование электрошока является одним из примеров того, как Департамент природных ресурсов штата Мичиган использует технологии, чтобы помочь производить, извлекать или собирать ценные данные по широкому кругу вопросов.
Технология определяется как применение научных знаний в практических целях. С этой точки зрения DNR всегда было высокотехнологичным агентством.
Но по мере развития технологий DNR продолжает внедрять новые концепции и методы при выполнении своей задачи по управлению природными ресурсами государства.
Некоторые технологические приложения явно доступны различным подразделениям DNR, например, тем, которые специализируются на управлении лесами, рыбой или дикой природой. Другие — обширные и охватывают весь отдел.
Технологиягеографических информационных систем (GIS), например, используется по всей DNR. ГИС использует карты и аэрофотосъемку для отображения различных слоев данных, от политических границ, таких как границы округов, до типов леса, расположения кемпингов или другой информации.
Карты могут быть созданы с помощью ГИС, отображая определенные слои данных, которые интересуют пользователя, но опуская другие.
«Все дело в данных», — пояснил Дэвид Форстат, руководитель отдела оценки ресурсов DNR. «Мы работаем со всеми подразделениями внутри департамента».
В Секции оценки ресурсов работает 20 сотрудников. Головной офис большинства этих работников находится в Лансинге, но несколько сотрудников находятся на севере Нижнего полуострова и планируют добавить человека на Верхний полуостров.
«Мы используем данные, чтобы отвечать на вопросы», — сказал Форстат. «Мы знаем, где олени, где волки, мы следим за деревьями — у нас есть инструменты, чтобы выйти в лес и нанести на карту, где находятся деревья.
«Мы знаем, сколько лет деревьям, мы знаем, где у нас есть больные и здоровые деревья, какие деревья нужно срубить, определенного возраста или размера. Мы знаем, где молодые деревья, которые нужно прореживать ».
Forstat сообщил, что Отдел лесных ресурсов ДНР обеспечивает 50 процентов бюджета СКС и является его крупнейшим бенефициаром.
«Если компания по производству древесно-стружечных плит хочет прийти в Мичиган, им необходимо знать, где находятся деревья, какой возраст деревьев, какой размер дерева, какой вид дерева», — сказал Форстат.
«Они хотят знать о транспортной системе, где есть большая автомагистраль или железная дорога, чтобы они могли вывозить лес, обрабатывать и отправлять его. Возможно, им потребуется знать, что у них есть источник электричества или воды ».
Michigan работает над ГИС с конца 1970-х годов, но сбор данных продолжает становиться все более сложным.
«У нас есть более 1000 различных уровней данных», — сказал Форстат. «Мы летаем в штат каждый год или раз в два года, чтобы получить аэрофотоснимки высокого разрешения».
Forstat указывает на популярную программу DNR — Mi-HUNT — в качестве примера того, как Управление дикой природы DNR предоставляет информацию охотникам по всей стране на основе данных, предоставленных отделом оценки ресурсов.
Онлайн-картографическое приложение направляет охотников к почти 10 миллионам акров земли, открытой для общественной охоты в штате.
Биолог дикой природы Майк Донован, который возглавляет Mi-HUNT, сказал, что охотники могут найти все места — государственные охотничьи угодья, государственные и национальные лесные угодья, государственные парковые земли, открытые для охоты, даже частные земли, доступные для охотников в соответствии с Законом о коммерческих лесах или Программа доступа охотников — они могут отправиться на следующую охоту.
«Это интерактивная карта, которая показывает вам, где находится земля, и предоставляет аэрофотоснимки — с листьями и без листьев, — топографические карты и типы растительного покрова», — сказал Донован.«Он покажет вам плотность размеров и возраст деревьев.
«И это действительно лучшее место для получения информации о HAP, потому что все это может измениться так быстро».
Общественность имеет доступ ко всем данным СКС.
«Люди, которые отдыхают на природе, вероятно, являются нашими крупнейшими пользователями», — сказал Форстат. «Большинство полевых сотрудников DNR используют ГИС, но общественность — люди, которые используют тропы, лагеря или охоту — используют ее больше, чем наши люди.
«У нас даже есть приложение для поиска сморчков, для поиска места, где у нас был лесной пожар или контролируемый ожог, потому что сморчки любят расти там, где был пожар.”
Forstat сказал, что DNR использует данные ГИС в транспортных средствах своих охранников, на своих лодках при сборе данных о рыболовстве и в государственных лесах различными способами.
«Когда что-то происходит быстро, например, лесной пожар, вы хотите, чтобы все эти данные были у вас под рукой», — сказал он.
DNR также использует географические данные для отслеживания культурных ресурсов штата.
«Секция оценки ресурсов работает над проектом для Исторического центра Мичигана, чтобы помочь каталогизировать все исторические маркеры с координатами GPS», — сказал Форстат.«И мы разработали приложение, которое можно использовать на смартфонах. Сотрудники использовали приложение для проверки местоположения и состояния маркеров, а также для сбора фотографий маркеров по всему штату ».
Теперь путешественники и другие люди, интересующиеся историей Мичигана, могут легко найти исторические памятники с помощью быстрого поиска на сайте www.michigan.gov/markers.
Форстат, изучавший геологию, начал свою карьеру в ДНР с инспекции нефтяных и газовых скважин.
«Тебе пришлось взять с собой все свои книги, все карты.Я подумал, что должен быть более простой способ зафиксировать расположение всех колодцев в штате, их состояние и любые связанные с ними проблемы загрязнения », — сказал он.
сотрудника ДНР разработали программу по отслеживанию их из офиса.
«После этого ГИС просто взорвалась», — сказал он. «Компьютеры были лучшим выбором».
Forstat сказал, что большой толчок к оцифровке этих данных пришелся на 1980-е, когда DNR преобразовала бумажные карты в цифровые.
«Я помню, что у нас был один компьютер, и вам нужно было зарегистрироваться, чтобы использовать его», — сказал Форстат.«Теперь на наших мобильных телефонах данных больше, чем на том компьютере».
Гэри Уилан, руководитель программы исследований и здоровья рыб Отделения рыболовства DNR, сказал, что акустические метки — передатчики, имплантированные в полости тела рыб — дают руководителям рыболовства доступ к информации, которая всего несколько лет назад казалась научной фантастикой.
DNR установил серию из десятков приемников, которые принимают сигналы меток.
«Они есть у судака, осетра, сига — все, что мы хотим знать, когда и где рыба использует среду обитания — какое место нереста, какие ресурсы добычи они используют», — сказал Уилан.
«Примером является судак в заливе Сагино — мы можем узнать, когда рыба покидает внутренний залив, и у нас есть приемники на всем пути до озера Гурон и до моста. Они производят безбожное количество данных ».
Другая программа мечения рыбы включает использование всплывающих тегов, которые прикрепляются к спине особи и, в конечном итоге, высвобождаются для записи данных о температуре и глубине. Метки отправляют сигнал на спутник, чтобы исследователи рыбного промысла могли их найти и восстановить.
«Это многое говорит нам о том, какую среду обитания используют рыбы изо дня в день», — сказал Уилан.
Другие высокотехнологичные промысловые проекты включают использование дистанционно управляемых транспортных средств, буксируемых научно-исследовательскими рыболовными судами, которые могут нести видеокамеры, гидроакустические устройства для оценки численности добычи и мониторы качества воды.
«Мы тоже используем много камер GoPro», — сказал Уилан. «Мы используем их для подсчета бычков — например, ставим GoPro на штатив на риф — и используем GoPros в наших исследовательских сетях, чтобы увидеть, как они ловят рыбу и избегают ли их рыбы».
DNR использует современные средства коммуникации, такие как Facebook и YouTube, для общения с общественностью в течение многих лет.Но она также разрабатывает инструменты коммуникации для веб-сайта департамента, которые предоставляют общественности больше информации, чем когда-либо прежде.
Эрик Хиллиард, специалист по цифровым СМИ и веб-ресурсам из отдела дикой природы ДНР в течение последних пяти лет, недавно завершил создание онлайн-панели учета водоплавающих птиц, которая показывает охотникам, сколько и какие виды используют контролируемые государством ареалы водоплавающих птиц. Он доступен на сайте www.michigan.gov/wetlandwonders.
«В прошлом году у него было 30 000 просмотров», — сказал Хиллиард.
Изменилась даже технология сбора такой информации.
Дэвид Луукконен, биолог-исследователь дикой природы, сказал, что сотрудники DNR, которые летают над штатом для обследования водоплавающих птиц, всегда делают записи во время полета. Теперь они используют диктофоны с приложением, которое применяет пин-код GPS во время записи, поэтому DNR точно знает, где находятся птицы.
Это очень удобно, сказал Луукконен, поскольку ДНР проводит обследование ныряющих уток и других пелагических (открытых) птиц.Поскольку энергетические компании стремятся построить оффшорные ветряные установки, данные DNR покажут, какие участки озер используют птицы, чтобы избежать конфликтов.
Тем временем Луукконен работает с аспирантом Мичиганского государственного университета над исследованием лебедя-шипуна. Сорок пять лебедей с GPS-ошейниками передают данные на вышки сотовой связи всякий раз, когда они находятся в пределах досягаемости вышки, а это практически всегда.
«Идея состоит в том, чтобы разработать популяционную модель лебедей-шипунов, чтобы мы могли эффективно управлять ими», — сказал Луукконен.«Мы узнаем о них все, чего не знали. Мы думали, что это довольно живые птицы, но мы обнаружили, что они путешествуют намного больше, чем мы думали. И мы даже обнаружили, что они кормятся в полях, о чем мы даже не подозревали ».
По мере того, как технологии продолжают развиваться, ясно одно — улучшение способности DNR собирать и обмениваться информацией приносит пользу как природным ресурсам Мичигана, так и людям, которые ими пользуются.
Ознакомьтесь с предыдущими демонстрациями историй о DNR и подпишитесь на будущие статьи на сайте www.michigan.gov/dnrstories.
Контактное лицо: Джон Пепин, 906-226-1352. Сопровождающие фотографии доступны ниже для загрузки и использования в СМИ. Предлагаемые подписи следуют. Предоставлено: Департамент природных ресурсов штата Мичиган, если не указано иное.
Электроловушка: Один из способов Министерство природных ресурсов Мичигана использует электрошок для кратковременного оглушения рыбы с целью сбора данных.
Лес: Технология географических информационных систем (ГИС) помогает DNR отслеживать местоположение, возраст и состояние деревьев.
Forester: Картографическая техника — незаменимый инструмент для лесников DNR.
Охотник: Охотники могут найти место для следующей охоты — включая аэрофотоснимки, топографические карты и информацию о типах укрытий для открытых охотничьих угодий — с картографическим приложением Mi-HUNT, благодаря технологии ГИС.
Осетровые и судак: DNR маркирует такую рыбу, как судак и осетр, для помощи в мониторинге использования среды обитания.
Tagging: Метки, имплантированные в рыбу, предоставляют менеджерам рыболовства DNR большой объем информации.
Trail: Энтузиасты отдыха на природе — как и люди, которым нравятся тропы — являются одними из крупнейших пользователей данных ГИС DNR.
Отдых | WA — DNR
Мы хотим, чтобы люди продолжали пользоваться землями и природными территориями нашего государственного фонда для будущих поколений, а это значит, что сейчас мы вносим свой вклад в сохранение этих прекрасных ландшафтов.Для вашей безопасности и безопасности наших растений и диких животных, пожалуйста, следуйте этим рекомендациям во время воссоздания:
Будьте готовы.
Ознакомьтесь с правилами и особенностями местности, которую вы планируете посетить. Убедитесь, что вы готовы к погодным условиям, опасностям и чрезвычайным ситуациям.
Не оставляй следов. DNR преодолевает 1200 миль тропы — и продолжает расти. Чтобы избежать эрозии почвы и вытаптывания хрупкой растительности, пожалуйста, оставайтесь на наших проложенных тропах и используйте только установленные кемпинги.В районах, где разрешен разбросанный кемпинг, выбирайте место вдали от воды и троп с минимальным воздействием на растительность.
Упакуйте, упакуйте. Если вы принесете его в лес, убедитесь, что вы его тоже выносите. Оставленные или неправильно утилизированные продукты питания и мусор могут привлечь внимание диких животных и создать потенциально опасные ситуации для посетителей. Пожалуйста, соберите все продукты и мусор. НИКОГДА не кормите диких животных.
Не бери вещи из леса .ДНР позволяет собирать урожай на некоторых своих участках. Вы можете ознакомиться с правилами этих занятий здесь. Помимо этой деятельности, помогите нам сохранить землю. Не стройте конструкции и не нарушайте флору и фауну. Избегайте интродукции или транспортировки инвазивных видов. Будьте осторожны с кострами . Убедитесь, что вы проверили ограничения огня в этом районе, прежде чем выходить на улицу. Костры разрешены на землях, находящихся под управлением DNR, только в утвержденных костровых ямах и разрешены только тогда, когда нет ограничений на сжигание костра.Держите под рукой лопату и ведра с водой и никогда не уходите от тлеющего костра. Перед уходом потушите огонь в холодном состоянии — если он слишком горячий, чтобы дотронуться до него, то слишком жарко, чтобы уйти. Будьте осторожны среди дикой природы . Наблюдайте за нашей дикой природой на расстоянии и никогда не пытайтесь прикоснуться к ней или покормить ее. Обеспечьте безопасность продуктов и мусора.
Приучение диких животных к пище и мусору изменяет их естественное поведение и создает небезопасные ситуации для животных и наших посетителей.
DNR — Учебная академия CO: 7-я неделя
Учебная академия CO: 7-я неделя — 26-31 августа
Призывная школа № 9 начала носить дежурные пояса как часть своей формы на седьмой неделе Академии подготовки офицеров Департамента охраны природных ресурсов.Ремень для дежурства является неотъемлемой частью униформы охранника, добавляя 15-20 фунтов снаряжения. Появление дежурного пояса теперь повысит способность новобранца одеваться и быстро реагировать на ситуации в качестве сотрудника по охране природы.
Понедельник
В понедельник утром новобранцы узнали о законах об обыске без ордера и законах об ордерах на обыск с Дэвидом Грейданусом, бывшим инспектором полиции штата Мичиган.
Четвертая поправка защищает граждан от необоснованных обысков.Судья или магистрат должен выдать ордер на обыск, чтобы разрешить сотрудникам правоохранительных органов обыскивать определенное место и конфисковывать определенные предметы. Чтобы получить ордер на обыск, полиция должна показать вероятную причину совершения преступления и то, что предметы, связанные с преступлением, могут быть найдены в месте, указанном в ордере.
, понедельник, после обеда, сотрудники службы охраны природы Шейн Вебстер и Джошуа Райт учили новобранцев останавливать автомобили и контролировать пассажиров.
«Офицер и общественная безопасность — важные составляющие работы», — сказал командующий Райт.«Остановки на дорогах непредсказуемы — важно, чтобы офицеры применяли методы обеспечения безопасности как самих себя, так и людей в машине, которую они остановили, и других водителей».
Управляя патрульным грузовиком инспектора охраны природы, набирает завершенные сценарии, в которых они наблюдали нарушение правил дорожного движения. Новобранцы остановили автомобиль и использовали навыки, которым они научились в классе, а сотрудник следовал за ними в качестве наблюдателя, чтобы убедиться, что они точно завершили остановку движения.
Понедельник, фото: новобранец тренирует сценарий остановки движения.
вторник
Во вторник утром инспектор Грейданус продолжил юридическую подготовку, обучая исключениям из ордеров на обыск, включая административные обыски. Офицеры по охране окружающей среды проводят различные административные обыски и должны получить юридические полномочия перед их проведением. К таким видам поиска относятся отчеты о проверках мясоперерабатывающих предприятий и таксидермии. Новобранцы заполняли письменные сценарии, чтобы продемонстрировать правильные действия, которые они предпримут как офицеры.
В тот день новобранцы практиковали остановки дорожного движения с офицерами по охране окружающей среды Вебстером и Райтом, которые инструктировали о правильном размещении транспортных средств во время остановки, а также о ролях и процедурах, которые выполняет каждый офицер во время остановки. Офицеры используют универсальную процедуру остановки движения по уголовным делам. Остановка дорожного движения в связи с тяжкими преступлениями сопряжена с высоким риском — изучение универсальной процедуры гарантирует, что офицеры смогут отреагировать и предоставить друг другу поддержку.
, вторник, фото: инспектор по охране природы Вебстер инструктирует новобранца о надлежащих процедурах безопасности при остановке движения.
среда
В среду утром новобранцы были разделены на группы, чтобы практиковать закон об ордере на обыск, основанный на нелегальном сценарии с оленями. Сценарий включал человека с оленем в гараже; мужчина закрыл дверь гаража, когда заметил новобранцев.
Новобранцы выполнили ордер на обыск, сообщая свои пошаговые инструкции инспектору Грейданусу, пока они обходили дом.
специализируются на выдаче ордеров на незаконный обыск оленей, а также на написании и выпуске писем в социальных сетях для расследования случаев.Офицер по охране природы Кристофер Холмс обсудил эти области, в том числе политику и процессы Управления по поддержанию правопорядка DNR в отношении ордеров на обыск. Новобранцы завершили урок, применив юридические навыки в делах, связанных с рыбной ловлей и охотой.
, среда, фото 1: Новобранцы работали в группах, чтобы выполнить ордер на обыск, основанный на нелегальном сценарии с оленями.
, среда, фото 2: Новобранец фотографирует незаконно добытое животное, которое он находит, проводя сценарий ордера на обыск.
Четверг
В четверг утром офицер по сохранению сержант. Бобби Лайвли проинструктирована по закону сохранения. Законы об охране природы обширны и охватывают все законы, касающиеся охоты, рыбалки, отлова и отдыха. СО обеспечивают соблюдение множества этих законов и должны понимать, как применять каждый закон в разное время года. Офицеры по охране окружающей среды должны уметь быстро толковать законы и распознавать, является ли нарушение гражданским правонарушением, проступком или уголовным преступлением. Сержант Живые общие советы, которые новобранцы могут использовать для доступа к информации, используя ресурсы Отдела правоохранительных органов.
Четверг, фото: Сотрудник по охране природы сержант. Бобби Лайвли вела урок по закону об охране природы.
пятница
В пятницу утром школа рекрута № 9 узнала об уходе за заключенными от сотрудника службы охраны природы Мэтью Нетерера. CO Нетерер проинструктировал класс о надлежащих процедурах для лиц, содержащихся под стражей, поделившись опытом своей предыдущей карьеры в качестве заместителя исправительных учреждений.
Класс также узнал, что они собираются совершить экскурсию в тюрьму округа Ингхэм.
В тюрьме майор Дарин Саутворт провел новобранцев по камерам для заключенных, тюремным камерам, кухне, приемным комнатам, дневным комнатам и порту Салли (безопасный вход в тюрьму). Экскурсия дала новобранцам понимание того, что происходит после того, как они высадят кого-то в тюрьму, важность распознавания неотложной медицинской помощи заключенных до того, как они попадут в тюрьму, и важность проведения тщательного обыска перед отправкой заключенных в тюрьму — обеспечение безопасность офицера, заместителей исправительного учреждения и других сокамерников.
Новобранцы использовали свой утренний перерыв, чтобы практиковать свои навыки публичных выступлений, рассказывая друг другу темы охоты на медведей и хищников.
После перерыва новобранцы провели в зале суда имитационные судебные процессы, свидетельствуя о сценарии написания отчета, который им пришлось пройти на шестой неделе. Магистрат Марк Блумер из 55-го окружного суда округа Ингхэм курировал это дело, в то время как поверенные Карл Вудард и Тимоти Уильямс выступали в качестве обвинителя и защитника и исследовали факты, содержащиеся в отчетах новобранцев.Это упражнение продемонстрировало новобранцам важность ясности и краткости при написании отчета, а также стресс, который может испытывать офицер при даче показаний.
Пятница, фото 1: Новобранцев осмотрели тюрьму округа Ингхэм.
Пятница, фото 2: Новобранцы рассказывают друг другу темы охоты на медведя и хищника.
Пятница, фото 3: Новобранцы в суде свидетельствовали о сценарии, который они реализовали на шестой неделе.
Вернуться на главную страницу Академии
Гранты и другое финансирование
Ниже приводится список программ, которыми управляет DNR, с кратким описанием каждой из них.Ссылка перенесет вас на отдельную страницу с более подробной информацией.
Грантовая программа для вездеходов (ATV)
Штат Айова управляет грантовой программой для приобретения и разработки трасс для вездеходов (ATV).
Эта программа финансируется за счет регистрационных сборов транспортных средств. Сборы зачисляются на счет и могут использоваться для развития зон катания, обслуживания троп, покупки оборудования, эксплуатации и обслуживания участков и оборудования, страхования и приобретения земли.
Оборотный ссудный фонд Bluffland Protection
Организации, отвечающие определению природоохранной организации, имеют право получать ссуды из фонда для покупки участков с обрывистыми землями, примыкающих к государственным землям.
Содействие развитию среды обитания рыб для окружных советов по сохранению
Эта программа представляет собой грант в размере 90% от стоимости, открытый для всех окружных советов по охране окружающей среды для развития среды обитания рыб или приобретения земли для использования в целях развития среды обитания рыб.Примеры приемлемой проектной деятельности: размещение рыбных местообитаний в прудах, озерах, ямах и ручьях; бронирование озер; строительство систем аэрации; дноуглубительные работы; строительство прудов и озер; ремонт плотин и водостоков; манипулирование популяциями рыб и водной растительностью. Участки проекта должны находиться под физическим контролем заявителя на основании правового титула, аренды, соглашения об управлении или сервитута.
Мини-грант для водных троп штата Айова
Предоставляет деньги разработчикам водных троп (окружные советы по охране окружающей среды, города, некоммерческие организации) на поддержку проектов по созданию водных троп.Водные тропы сделают отдых еще более интересным для всех любителей водных развлечений. Усилия часто включают каноистов и каякеров.
Программа защиты населения от низконапорных плотин
Программа защиты от несчастных случаев с низкими напорами на плотинах предназначена для снижения количества аварий на плотинах. Фонды долевого участия доступны всем владельцам плотин на судоходных потоках через разделение затрат при минимальной стоимости 50% для спонсора проекта для снижения опасностей на низконапорных плотинах с помощью предупредительных указателей, строительства транспортных путей и модификаций или удалений.
низконапорных плотин.
—
Фонд охраны земли и воды (LWCF)
Программа грантов LWCF — это федеральная программа грантов, которая предоставляет средства городским и окружным советам по охране окружающей среды в форме грантов на возмещение 50%. Гранты требуют совпадения 50%. Пределы помощи установлены населением. Приемлемые проекты включают приобретение и / или застройку земли для отдыха на природе. Возможна также реконструкция существующих объектов.
Грант Национальной конкурсной программы партнерства в области городского отдыха LWCF (Программа партнерства в сфере отдыха на природе (ORLP))
Целью данной программы является поддержка проектов по приобретению земельных участков и акваторий для парков и других целей отдыха на свежем воздухе, развитию новых или ремонту существующих объектов для отдыха на открытом воздухе, а также планированию проектов, поддерживающих специальные исследования, которые помогут направить инвестиции в парки и зоны отдыха. .Все проекты должны быть расположены или обслуживать юрисдикции, определенные Бюро переписи населения для переписи 2010 года как включающие густонаселенные территории, на которых проживает 50 000 или более человек. Приоритет будет отдаваться проектам, ориентированным на районы или общины, которые недостаточно обслуживаются с точки зрения парковых и рекреационных ресурсов, и где есть значительные группы людей, находящихся в неблагоприятном экономическом положении, меньшинств и / или молодежи. Общая цель этой программы — укрепить здоровье и жизнеспособность U.С. граждане за счет активного участия в оздоровительных мероприятиях. Зоны и объекты для отдыха на свежем воздухе, которым оказывается помощь в рамках данной программы, должны быть открыты для широкой публики и не могут быть преобразованы в другие виды использования, кроме общественного отдыха на природе. Приемлемые кандидаты — это ведущие агентства штата, которые были назначены губернатором штата или в соответствии с законодательством для целей использования фондов охраны земельных и водных ресурсов в штате.
Чтобы иметь право на участие в программе, в штатах должен быть действующий общегосударственный комплексный план отдыха на открытом воздухе (SCORP).Ведущие агентства штата могут подавать заявки от имени местных органов власти и правительств индейских племен. Департамент выберет 4 проекта на грантовый цикл. Предварительные заявки должны быть поданы до 11 мая 2020 г. С любыми вопросами о возможности получения гранта обращайтесь к Нику Деллака по телефону 515-725-0027.
Целевой фонд природных ресурсов и отдыха на открытом воздухе (также известный как «Устойчивое финансирование»)
В 2006 году дальновидное мышление наших законодателей по предложению и поддержке концепции устойчивого финансирования природных ресурсов Айовы и их просьба о том, чтобы различные организации представляли их Консультативный комитет, были индикатор того, что это важная проблема для всей Айовы.Результат обеспечения финансирования природных ресурсов принесет пользу по всей Айове, такую как более чистая вода, положительные экономические последствия, устойчивое сельское хозяйство и почва, а также возможности для отдыха на свежем воздухе, где жители Айовы смогут наслаждаться и ценить здоровые занятия, природу и красоту Айовы.
Программа грантов для городских парков и открытых пространств REAP
REAP предоставляет деньги городам посредством конкурсных грантов. Были установлены три категории размера города, чтобы гарантировать распределение грантов между городами всех размеров.Гранты 100%. Приемлемые проекты включают расширение территории парков и создание многоцелевых зон отдыха. Спортивные поля, поля для игры в мяч, теннисные корты, поля для гольфа и другие организованные спортивные сооружения, а также бассейны и игровое оборудование не подлежат финансированию.
Программа экологического образования REAP
Программа экологического образования (CEP) является ключевым положением Закона о расширении и защите ресурсов (REAP) 1989 года. Правление, состоящее из пяти членов, реализует CEP и ежегодно выделяет около 350 000 долларов в виде грантов на образование в области охраны природы в Айове.
.
Программа грантов на охрану окружающей среды REAP
Округам предоставляются 100% гранты на сервитуты или приобретения, капитальные улучшения, стабилизацию и защиту ресурсов, ремонт и модернизацию объектов, экологическое просвещение и оборудование. Округа должны выделить не менее 22 центов на 1 000 долларов оценочной стоимости налогооблагаемой собственности в округе, чтобы иметь право на получение грантов.
Программа грантов на спортивную стрельбу из лука и стрельбище
Департамент природных ресурсов штата Айова учредил грант на программу спортивной стрельбы в 2012 году, чтобы способствовать развитию и совершенствованию стрельбы из лука и стрельбищ, обеспечивающих открытый доступ.Программа грантов поддерживает Образовательную программу охотников Департамента, пропагандирует безопасные методы охоты и стрельбы, предоставляет жителям Айовы безопасные стрелковые тиры для отдыха и соревнований.
Программа грантов на снегоходы
Начиная с 5 сентября 2017 года, управление программой грантов на снегоходы было передано Ассоциации снегоходов штата Айова на основании договора о сотрудничестве с DNR. Чтобы получить дополнительную информацию об изменениях в программе, а также найти приложения и инструкции, перейдите на сайт wwww.iowasnowmobiler.com.
Программа альтернатив твердым отходам (SWAP)
SWAP направлена на сокращение количества твердых отходов, образующихся и вывозимых на свалки в Айове. На конкурсной основе предоставляется финансовая помощь для различных проектов, включая сокращение источников, переработку и образование. Программа предоставляет финансовую помощь в виде безвозвратных ссуд, беспроцентных ссуд и ссуд под 3%. Требуется 50-процентная доля затрат в денежном и натуральном выражении.Отбор проектов проводится на ежеквартальной конкурсной основе. Акцент в выбранных проектах делается на предотвращение или уменьшение тоннажа, устойчивость и способность к воспроизведению.
Государственный комплексный план отдыха на открытом воздухе (SCORP)
Многие государственные гранты на отдых требуют наличия проекта, связанного с Государственным планом сохранения и отдыха (SCORP).
Оборотный фонд штата (теперь размещен на IowaSRF.com)
IowaSRF.com — это универсальный магазин, где можно найти информацию, необходимую для использования финансирования SRF для вашего проекта по обеспечению качества воды или питьевой воды.SRF совместно управляется Департаментом природных ресурсов штата Айова и Финансовым управлением штата Айова.
Программа распределения затрат на доступ к водным развлечениям
IDNR имеет программу грантов с долевым участием в расходах под названием «Программа распределения затрат на доступ к водным развлечениям», которая предназначена для строительства или улучшения сооружений для доступа лодок к озерам и рекам Айовы. Проекты могут включать спусковые трапы для лодок, погрузочно-разгрузочные доки и другие сооружения для более широкого использования населением.
Гранты на улучшение водораздела (раздел 319)
DNR предлагает группам Айовы, стремящимся улучшить состояние водотоков, рек и озер нашего штата, возможность подавать заявки на гранты.Эти гранты позволяют группам, таким как почвенные и водоохранные районы и другие организации, создавать проекты водоразделов. Проекты водоразделов помогают отдельным жителям Айовы вносить изменения на земле, чтобы улучшить качество воды, поступающей в наши реки, ручьи и озера.
Программа грантов для среды обитания дикой природы с местными органами (Грант для среды обитания диких животных)
Этот грант открыт для окружных советов по охране окружающей среды для приобретения земли и / или развития для целей среды обитания диких животных.Программа будет стоить доли до 75% затрат. Получателям грантов не будет разрешено предоставлять объекты общественного пользования за свой счет для таких мероприятий, как кемпинг, пикники и катание на снегоходах на территориях, приобретенных на средства WHSF. Кроме охоты, будут разрешены только такие виды деятельности, как рыбалка, походы, изучение природы, катание на беговых лыжах и т. Д.
Программа «Разнообразие дикой природы (неигровая)» Гранты
Программа «Разнообразие дикой природы» предлагает три программы грантов для поощрения исследований, управления средой обитания и экологического образования, которые поддерживают неигровые дикие животные в Айове.Все эти гранты призваны помочь в достижении целей
План действий по дикой природе штата Айова.
FAQ | Прокат автомобилей Thrifty
Часто задаваемые вопросы
Да, с вас будет взиматься плата за каждый час или часть часа сверх времени, необходимого для возврата автомобиля.
Кроме того, чтобы быть уверенным, что ваш автомобиль готов и ждет вас, Thrifty ввел плату за изменение, которая сократит количество сбоев в планировании транспортных средств в последнюю минуту.
- Плата за досрочное возвращение: применяется, если вы не внесли предоплату за аренду и вернули автомобиль более чем на 24 часа раньше срока возврата, указанного в вашем договоре аренды. Вы будете платить только за использованные дни, но будет взиматься плата в размере 25 долларов США, чтобы частично компенсировать Thrifty нашу неспособность арендовать ваш автомобиль в течение оставшегося времени, отведенного для вашего использования.Вы можете уменьшить уплачиваемую плату, позвонив в службу поддержки при аренде по телефону 1-877-283-0898, чтобы уточнить дату и время вашего возвращения.
- Плата за поздний возврат: помимо взимания дополнительных дней аренды за просроченный возврат, мы оставляем за собой право взимать 16 долларов США в день (максимум 5 дней), чтобы частично компенсировать нам расходы, которые мы несем при поиске альтернативного автомобиля для удовлетворения наших требований. следующее бронирование для вашего автомобиля. Вы можете уменьшить уплачиваемую плату, позвонив в службу поддержки при аренде по телефону 1-877-283-0898, чтобы уточнить дату и время вашего возвращения.
- Возвратный сбор за изменение: применяется, если вы меняете место или дату / время аренды и заранее уведомляете Thrifty, позвонив в службу поддержки при аренде по телефону 1-877-283-0898. Существует номинальная комиссия в размере 10 долларов США, связанная с изменением вашего договора аренды.
Пожалуйста, свяжитесь с нашей службой поддержки при аренде по телефону
- Thrifty: 1-877-283-0898 — внимательно слушайте ВСЕ варианты.Выберите Вариант 2: в настоящее время есть автомобиль, затем Вариант 1: если вам нужно изменить время или место вашего возвращения.
После того, как претензия была открыта, клиенту предоставляется номер события и имя корректора, обрабатывающего претензию, и их контактную информацию (прямой номер и адрес электронной почты). Если он утерян или не предоставлен, клиент может позвонить по телефону:
.Для получения помощи в случае поломки автомобиля или спущенной шины посетите нашу страницу «Контакты».
Тарифы основаны на 24-часовом дне аренды, начиная с часа, когда вы забираете автомобиль.
Базовая ставка — это общая стоимость аренды без налогов, сборов, дополнительных сборов, обязательных покрытий, пробега (если применимо) и дополнительных предметов (детские сиденья, навигационные системы, дополнительного водителя, покрытия и т. Д.)).
Арендатор должен быть не моложе 20 лет, хотя есть несколько районов, в которых люди младше 20 лет имеют возможность сдавать в аренду. С арендаторов в возрасте до 25 лет взимается ежедневная дополнительная плата. Компания Thrifty Car Rental сдается в аренду государственным арендаторам в возрасте до 18 лет, которые находятся в служебной командировке. За пределами США операторы Thrifty Car Rental устанавливают максимальный возраст аренды, который зависит от страны.Компания Thrifty Car Rental рекомендует арендаторам проконсультироваться у своего туристического агента или компании по аренде автомобилей перед поездкой.
Thrifty гарантирует, что вы получите лучшую цену онлайн. Вы можете забронировать прямо с нашей домашней страницы или просмотреть наши предложения, чтобы увидеть специальные предложения. Ознакомьтесь с нашей гарантией лучшей цены, чтобы узнать больше.Хотя аренда автомобиля меньшего размера может стоить дешевле, обязательно возьмите напрокат автомобиль, соответствующий вашим требованиям к пространству и багажу.Ознакомьтесь с нашим списком автомобилей Thrifty, чтобы найти лучший автомобиль для ваших нужд. Ваши пассажиры будут вам за это благодарны!
Имейте в виду, что, как и у авиакомпаний, наличие рекламных тарифов может быть ограничено, поэтому чем раньше вы позвоните, тем выше ваши шансы получить один из этих тарифов.
В Thrifty строго запрещено курение.
Если в транспортном средстве присутствуют доказательства курения, с клиентов взимается плата за очистку от дыма в размере 400 долларов США, которая может быть внесена в наш список «Не сдавать в аренду».
Если будут обнаружены следы курения, Автомобиль будет обработан нашим продуктом Freshwave и дезодорирован с помощью специально разработанного электронного окислительного устройства для устранения запаха дыма / электронных сигарет. Для отказа от курения автомобиль должен быть выведен из эксплуатации на срок до 24 часов, поэтому при наличии доказательств курения взимается плата за очистку от дыма в размере 400 долларов.
Лучшая политика — узнать ответ до того, как вы уйдете из дома.Уточните у своих страховых представителей или компании-эмитента кредитной карты, покрывает ли ваш автомобильный полис или соглашение о кредитной карте любой ущерб, нанесенный арендованному автомобилю, ущерб или травмы других людей, причиненные вами, травмы пассажиров вашего арендованного автомобиля и кражу личных вещи, оставленные в арендованном автомобиле. Узнав эти ответы, вы сможете принять обоснованное решение о вариантах во время аренды. Вы можете выбрать один из следующих вариантов:Отказ от возмещения ущерба (LDW) — Если вы принимаете LDW в начале аренды (за дополнительную ежедневную плату), ваша ответственность за потерю или повреждение транспортного средства полностью или частично снимается (в зависимости от LDW). план принят) при условии, что договор аренды не нарушен.В случае отказа вы несете полную ответственность за всю потерю или повреждение автомобиля, независимо от его вины. Ваш личный автомобильный полис и некоторые кредитные карты могут покрыть эти убытки. LDW не является страховкой или страховым продуктом. В некоторых местах за пределами США арендаторам требуется страхование от кражи.
Дополнение к страхованию ответственности (LIS) — Это дополнительное покрытие доступно во многих местах Thrifty. Если это доступно и принято в начале аренды, за дополнительную ежедневную плату, арендатор и любой дополнительный арендатор будут защищены от претензий третьей стороны по вине автомобиля на сумму до 1000000 долларов, если вы попали в аварию с другими людьми.В отличие от LDW, кредитные карты не освобождают от ответственности за травмы или материальный ущерб третьей стороны. Вам следует убедиться, что вы в достаточной степени защищены от претензий третьих лиц либо в соответствии с вашей личной или деловой политикой в отношении автомобилей, либо со стороны компании по аренде автомобилей.
Индивидуальная защита пассажиров (PPP) и Страхование личных вещей (PEI) — PPP является дополнительным покрытием, доступным в большинстве офисов Thrifty и покрывает расходы на случай смерти и несчастного случая на лечение для арендатора, который подписывает свое решение о страховании по полису.PEI — это дополнительное покрытие, которое защитит личные вещи арендатора, находящегося в арендованном автомобиле. Оба покрытия имеют определенные ограничения. Полную информацию можно найти на стойке проката. Проконсультируйтесь со своим страховым агентом относительно ваших собственных страховых полисов на случай смерти от несчастного случая или медицинских расходов или обратитесь к полису домовладельца в отношении кражи вашего имущества.
Protection Plus (PP) — В Канаде, если таковая имеется, при покупке PP она предоставит ограниченные льготы уполномоченному водителю и пассажирам транспортного средства во время аренды в связи с непредвиденными медицинскими расходами, расходами на скорую помощь и случайной смертью, репатриацией, судебная защита, экстренная дорожная служба и пособия по буксировке в случае механической поломки, а также утеря личных вещей при соблюдении определенных условий.
Если автомобиль угнан или попал в аварию, сначала позвоните в местную полицию или соответствующий правоохранительный орган. Затем позвоните в ближайший офис компании по аренде автомобилей, сообщите им свой договор аренды или номер подтверждения и объясните, что произошло. В нерабочее время клиенты Thrifty всегда могут позвонить по бесплатному номеру 1-800-THRIFTY (1-800-847-4389). Вас проведут через процедуру, чтобы снова начать работу.Наконец, позвоните в свою собственную страховую компанию и сообщите информацию о происшествии. Перед тем, как уехать, обязательно проконсультируйтесь с арендодателем об их политике поломки.Несчастные случаи и кражи автомобилей — это не то, о чем мы хотели бы думать, особенно во время поездки, но они могут случиться даже с самым осторожным водителем. Дополнительные отказы (как указано выше) могут быть приобретены для уменьшения или устранения ваших финансовых рисков, которые могут включать полную стоимость автомобиля и потерянный доход от аренды в течение периода его замены.
Будьте осторожны, чтобы не нарушить договор аренды автомобиля, управляя автомобилем в нетрезвом состоянии или под воздействием контролируемых веществ, позволяя неуполномоченным лицам управлять автомобилем, оставляя окна, двери или багажник незапертыми, или оставляя ключи в замке зажигания при парковке. . В случае нарушения соглашения отказ от прав становится недействительным. Обязательно ознакомьтесь со всеми условиями договора аренды.
Помните, что как арендатор вы несете ответственность за все нарушения правил дорожного движения, как внутренних, так и международных, при парковке и передвижении, поэтому, пожалуйста, двигайтесь осторожно и соблюдайте все правила.
В США, прежде чем мы сдадим вам автомобиль в аренду, и когда вы прибудете к нам, вы и любые дополнительные уполномоченные водители можете пройти проверку водительских прав и прав в DMV. В редких случаях, когда водительские права и проверка прав не соответствуют нашим критериям, мы оставляем за собой право отказать в аренде на основании отчета DMV. Список наших критериев можно найти в наших общих правилах.Дополнительные расходы к вашей суточной арендной ставке могут включать в себя дополнительные сборы, взимаемые компанией, либо городские и государственные налоги, которые добавляются к налогу с продаж. Правительства городов и штатов все чаще облагают налогами клиентов по аренде автомобилей, чтобы они могли оплачивать спортивные стадионы в своих городах, не облагая налогом местных жителей. Количество людей, которых вы ожидаете за рулем, также может повлиять на ваши расходы.Только авторизованные водители могут управлять автомобилем. В большинстве заведений Thrifty взимается дополнительная ежедневная плата за дополнительных авторизованных водителей, включая супругов. Если вам меньше 25 лет, с вас также может взиматься плата за несовершеннолетнего водителя в дополнение к ставке, которая также увеличит ваши расходы.
Когда арендатор решает получить мили или кредиты для часто летающих пассажиров, во время аренды будет взиматься дополнительная плата для часто летающих пассажиров, которая компенсирует часть годовой стоимости участия Thrifty в этих программах для часто летающих пассажиров.Доплата варьируется в зависимости от авиакомпании.Решение за вами. Все штаты и некоторые страны требуют, чтобы дети до определенного возраста были закреплены в детских креслах. Вы можете сэкономить время при регистрации, разместив запрос на детское кресло при предварительном бронировании. Некоторые новые автомобили, такие как минивэн Chrysler, доступный через Thrifty, имеют встроенные детские сиденья. Вы должны знать, что мы не можем гарантировать наличие детских сидений, поэтому, пожалуйста, примите соответствующее решение.
Нет, Thrifty не принимает небольшие кредитные карты, выпущенные компаниями-эмитентами кредитных карт, которые умещаются на связке ключей. Если вы должны предъявить кредитную карту с кольцом для ключей во время аренды, пункт аренды может попросить вас предъявить кредитную карту стандартного размера или другую форму оплаты.
Да, однако существуют некоторые ограничения в отношении использования дебетовой карты, если аренда не забронирована по крайней мере за 24 часа, или для аренды кабриолета, премиум-класса или класса люкс.Пожалуйста, обратитесь к разделу «Общие правила» для получения конкретной информации о правилах использования дебетовых карт в Thrifty Location, где вы собираетесь арендовать.
Thrifty принимает дебетовые карты Visa, MasterCard и Discover.
Да, при возврате автомобиля покупателем могут использоваться как дебетовые карты, так и карты предоплаты или карты магазинной стоимости.Для получения дополнительной информации см. Раздел «Общие правила».
Во время аренды авторизованное удержание будет обеспечено на вашей кредитной карте , /, дебетовой карте , предоставленной для покрытия предполагаемой арендной платы и любых дополнительных расходов, которые могут возникнуть. Эти средства будут недоступны для вашего использования. Для покрытия непредвиденных расходов, таких как оплата дополнительного часа, если автомобиль возвращается с опозданием, мы можем потребовать дополнительное разрешение на дополнительные расходы, которые могут возникнуть.Утверждение этой дополнительной суммы не может быть отменено. Если авторизация на расчетную сумму не может быть получена, в аренде будет отказано. Мы можем разместить на карте клиента сумму авторизации в размере 200,00 долларов США плюс предполагаемые платежи при соблюдении определенных условий, которые будут изложены во время аренды.
Дополнительные разрешения (удержания) также будут получены, если транспортное средство не будет возвращено в дату / время, указанные в Договоре аренды, или если первоначальные условия аренды изменятся, что приведет к дополнительным расходам.
При возврате автомобиля в компанию, обслуживающую вашу кредитную / дебетовую карту, передается оплата на общую сумму причитающейся суммы. В зависимости от компании-эмитента кредитной / кредитной карты может быть задержка между получением средств и снятием удержания. Продолжительность времени, необходимого для этого, не определяется Thrifty. Поскольку эмитент карты несет ответственность за возврат средств авторизации / средств на счета своих клиентов, вы должны напрямую связаться с эмитентом карты для получения помощи.
Идентификационные карты для внесения наличных — Аренда за наличные, для которой требуется предоплата наличными, принимаются от клиентов, получивших идентификационную карту (ID) для внесения наличных. Доступны заявки на получение идентификационной карты для внесения наличных. Щелкните здесь, чтобы подать заявку на получение идентификационной карты для внесения наличных. Кандидаты должны быть не моложе 20 лет (18 в Мичигане и Нью-Йорке), и процесс подачи заявки может занять около тридцати (30) дней, если иное не требуется по закону.Существует невозмещаемый комиссионный сбор в размере 15 долларов США, который компенсирует расходы на проведение модифицированной проверки кредитоспособности заявителя.
При бронировании ознакомьтесь с правилами пересечения иностранных границ на арендованном автомобиле. Узнайте, ограничивает ли ваша страховая компания размер страхового покрытия или отказывает в страховании международной аренды. Если вы планируете использовать страхование возмещения ущерба, предоставляемое компанией-эмитентом вашей кредитной карты, подтвердите, что оно будет доступно вам при международной аренде.Многие этого не сделают. Еще один совет для иностранных путешественников — подтвердить, в какой валюте страны гарантируется ваш курс, и какие кредитные карты обычно принимаются на местном уровне для оплаты бензина и других покупок.
Иногда суточная ставка на аренду автомобиля с ограничением пробега будет дешевле. Если вы собираетесь проезжать меньше миль, чем позволяет ограничение по пробегу (типичное ограничение составляет 150 миль в день), вы можете сэкономить от 3 до 7 долларов в день на арендованном автомобиле, если вы выберете арендную ставку с ограничением пробега.С другой стороны, неограниченный пробег дает свободу от просмотра одометра. Каким бы ни был ваш выбор, лучше заранее рассчитать свои расходы, чтобы выбрать наименее затратный подход, соответствующий вашим потребностям.
Безопасность на дороге, особенно в городе, отличном от того, где вы называете себя домом, очень важна. В Thrifty есть несколько рекомендаций по путешествию, а также несколько советов от других путешественников-ветеранов.Если вы новичок в городе, сотрудники Thrifty будут рады помочь вам и предоставить направления или карты местности.
Путешествие в новый город или район иногда может вызвать беспокойство из-за незнания местности. Следующие советы, полученные от Американской автомобильной ассоциации и Американской ассоциации по аренде автомобилей, предназначены для использования в качестве руководящих указаний, и компания Thrifty Car Rental побуждает вас проявлять здравый смысл в любой конкретной ситуации.
- Перед тем, как покинуть пункт проката, убедитесь, что вы знаете маршрут к месту назначения.Если вам нужно спросить дорогу, спросите полицейского или найдите хорошо освещенное общественное место. Держитесь подальше от районов с высоким уровнем преступности, даже если это означает, что вам придется не мешать.
- Не останавливайтесь на проезжей части или обочине и не выходите из машины в следующих случаях:
- Автомобиль ударился сзади;
- Другой автомобилист сообщает о проблемах с вашим автомобилем;
- Ваш автомобиль неисправен, или
- Кому-то на обочине нужна помощь.
- В случае возникновения любой из этих ситуаций, поезжайте в ближайшее хорошо освещенное общественное место, чтобы известить соответствующие органы и запросить помощь. В большинстве районов звоните в полицию по телефону 911.
- Не останавливайтесь для мигающих белых огней. Огни на машинах экстренной помощи в США красные и синие.
- Если вам угрожают пистолетом или ножом, немедленно откажитесь от машины и сообщите о происшествии в полицию и компанию по аренде автомобилей.
- Держите двери и окна запертыми, а ценные вещи храните запертыми в багажнике или бардачке.Не носите с собой большие суммы наличных денег. Не подбирайте попутчиков.
- Всегда паркуйтесь в хорошо освещенных местах. Если вы остановились, чтобы купить бензин, воспользуйтесь телефоном-автоматом или банкоматом, выберите хорошо освещенные и загруженные места.
- По возможности не пользуйтесь банкоматом в ночное время.
- Никогда не оставляйте автомобиль без присмотра с работающим двигателем.
- Идя к припаркованному автомобилю, внимательно следите за своим окружением и проверьте салон автомобиля, прежде чем отпирать двери.При приближении к автомобилю держите ключи наготове.
- Не будь злейшим врагом самому себе … пристегнись!
Да, некоторые места предлагают аренду в одну сторону. Тарифы и наличие транспортных средств для аренды в одну сторону можно узнать на нашем веб-сайте, в нашем Центре бронирования, позвонив по телефону 1-800-THRIFTY (847-4389) в США и Канаде или связавшись с местным турагентом.
Кабриолеты, внедорожники, грузовики и пассажирские фургоны считаются транспортными средствами с обратным вызовом. Тарифы и наличие транспортных средств для обратного вызова можно узнать на нашем веб-сайте, в нашем Центре бронирования по телефону 1-800-THRIFTY (847-4389) в США и Канаде или связавшись с вашим местным турагентом. Подтверждение обратного вызова требует специальной обработки Thrifty.
Если вы не находитесь в США или Канаде, свяжитесь с нами, и мы постараемся ответить на ваши вопросы относительно аренды. Или позвоните по телефону +1 (405) 773-7980. (Используйте ссылку Worldwide Locations, чтобы найти местные номера для международных местоположений.)Телефон для бесплатного бронирования 1-800-THRIFTY (1-800-847-4389) доступен круглосуточно.На электронную почту ответят в порядке очереди в обычные рабочие часы с понедельника по пятницу с 8:00 до 5:00 по центральному времени.
Иногда случаются нарушения платы за проезд и штрафы за транспортные средства, и по контракту арендатор несет ответственность за оплату этих сборов, плюс административные расходы за каждое нарушение.
В некоторых штатах есть безналичные дороги, где нет возможности платить наличными в традиционных пунктах взимания платы.Номерной знак транспортных средств без зарегистрированного проездного на проезд фиксируется камерой, и прокатной компании выставляется счет за проезд. Согласно условиям договора аренды, эти сборы, плюс административный сбор за мероприятие, вносятся на указанную кредитную карту.
PlatePass — отличный вариант, но не всегда единственный. В районах, где платные дороги были преобразованы в систему All Electronic Tolling, вам следует уточнить у органа по взиманию платы за другие доступные варианты оплаты.
Услуга PlatePass® — это электронный проездной билет с предоплатой, который можно приобрести в пунктах проката.Он предлагает беспроблемный, удобный 24-часовой неограниченный доступ к платным дорогам, в том числе к скоростным полосам и полосам с переходом на безналичный расчет. Щелкните здесь, чтобы узнать больше о опции PlatePass®.Только услуга «Все включено» PlatePass, если она принята на стойке, позволяет произвести предоплату дорожных сборов там, где это возможно. В противном случае арендатор несет ответственность за оплату дорожных сборов и дорожных сборов во время аренды; когда компания по аренде, как владелец транспортного средства, получает уведомление о неоплаченном событии, сумма сбора, а также штрафы и административные сборы применяются к зарегистрированной карте.
Некоторые муниципалитеты внедрили службы видеорадара, позволяющие фиксировать нарушения движения камерой. Владелец идентифицируется по номерному знаку, уведомляется по почте и выставляется счет за нарушение. Согласно условиям договора аренды, эти сборы, плюс административный сбор за мероприятие, вносятся на указанную кредитную карту.
Пределы сумок Sunfish изменены Миннесотским DNR на избранных озерах
Брэндон Эдер, помощник супервайзера рыболовства в районе Уотервилля, будет нашим гостем в сегменте пятничного полуденного отчета по DNR на KDHL.Страховое агентство Крейга Келлера и Альянс спортсменов местного союза 110 IBEW спонсируют эту программу.
1 марта ознаменовался началом нового рыболовного сезона, который включает в себя несколько новых правил.
Sunfish — это центр изменений, которые, по их словам, но DNR также снизил суточные ограничения на краппи на некоторых озерах. DNR сообщает, что знаки будут вывешены на подходах к воде для озер, в которых есть новые дневные ограничения для солнечной рыбы и краппи.
Я остановился у озера Мазаска в Шилдсвилле и не увидел этих указателей, хотя в ДНР сказали, что знаки должны быть подняты к концу этой недели.Озеро Мазаска внесено в список озер с пятидневным ограничением на вылов солнечной рыбы. Новые правила влияют только на внутренние воды и включают:
- 44 вод, в которых установлен новый дневной лимит в пять солнечных рыб
- 31, у которых есть лимит в 10 солнечных рыб
- 17, в которых есть ограничение в пять солнечных рыб, пять краппи
- Два имеют ограничение в 10 солнечных рыб, пять краппи
При проверке рыболовного буклета DNR 2021, затронутые некоторые другие озера района KDHL включают:
- Озеро Мэрион в округе Дакота.Ежедневный лимит Sunfish — пять
- Верхнее и нижнее озеро Прайор в округе Скотт. Краппи лимит пять в день. Дневной лимит Sunfish пять.
В пресс-релизе, объявляющем об изменениях, DNR говорит: «Цель состоит в том, чтобы защитить и увеличить количество крупных солнечных рыб в озере».
Эдер добавляет: «Мы слышали от рыболовов на выбранных озерах, которые сказали, что они хотят большего количества крупной рыбы. Наше исследование показало, что это пониженное ограничение на количество ловушек может повлиять на достижение именно этого, и пять рыб все еще могут дать неплохой урожай. хорошая еда.«
Рекордный улов солнечной рыбы — 2 фунта 13 унций, зарегистрированный в округе Хаббард в 1984 году.
С ростом цен на бензин вы можете вспомнить, сколько бензина было в год, когда вы начали водить машину?
ВВЕРХ: Посмотрите, как дорого стоил бензин в год, когда вы начали водить
Инженерные стратегии для преодоления текущих препятствий в терапии CAR Т-клетками
Jackson, HJ, Rafiq, S. & Brentjens, RJ Продвигая CAR T-клетки вперед. Нат. Преподобный Clin. Онкол. 13 , 370–383 (2016).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Neelapu, S. S. et al. Т-клеточная терапия химерного антигенного рецептора — оценка и лечение токсичности. Нат. Преподобный Clin. Онкол. 15 , 47–62 (2018).
CAS PubMed Google ученый
Park, J.H. et al. Долгосрочное наблюдение за терапией CD19 CAR при остром лимфобластном лейкозе. N. Engl. J. Med. 378 , 449–459 (2018).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Maude, S. L. et al. Tisagenlecleucel у детей и молодых людей с В-клеточной лимфобластной лейкемией. N. Engl. J. Med. 378 , 439–448 (2018).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Schuster, S.J. et al. Химерные антигенные рецепторные Т-клетки в рефрактерных В-клеточных лимфомах. N. Engl. J. Med. 377 , 2545–2554 (2017).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. FDA одобрило тисагенлеклеуцел при В-клеточном ОЛЛ и тоцилизумаб при синдроме высвобождения цитокинов. fda.gov https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-tisagenlecleucel-b-cell-all-and-tocilizumab-cytokine-release-syndrome (2017).
Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. FDA одобрило использование аксикабтагена цилолейцела для лечения В-клеточной лимфомы большого размера. fda.gov https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-axicabtagene-ciloleucel-large-b-cell-lymphoma (2017).
Рамелло, М. К., Хаура, Э. Б. и Абате-Дага, Д. CAR-Т-клетки и комбинированная терапия: что ждет революцию в иммунотерапии? Pharmacol. Res. 129 , 194–203 (2018).
CAS PubMed Google ученый
Бейли С. Р. и Маус М. В. Редактирование генов для терапии иммунных клеток. Нат. Биотехнология . https://doi.org/10.1038/s41587-019-0137-8 (2019).
CAS PubMed Google ученый
Двиведи А., Карулкар А., Гош С., Рафик А. и Пурвар Р. Лимфоциты в клеточной терапии: функциональная регуляция Т-клеток CAR. Фронт. Иммунол. 9 , 3180 (2019).
PubMed PubMed Central Google ученый
Zhang, G. et al. Антимеланомная активность Т-клеток, перенаправленная с помощью рецептора химерного антигена, подобного TCR. Sci. Отчет 4 , 3571 (2014).
PubMed PubMed Central Google ученый
Oren, R. et al. Функциональное сравнение сконструированных Т-клеток, несущих нативный TCR, с рецепторами химерных антигенов на основе TCR-подобных антител указывает на пороги аффинности / авидности. J. Immunol. 193 , 5733–5743 (2014).
CAS PubMed Google ученый
Inaguma, Y. et al. Конструирование и молекулярная характеристика антитела, подобного Т-клеточному рецептору, и CAR-T-клеток, специфичных для минорного антигена гистосовместимости HA-1H. Gene Ther. 21 , 575–584 (2014).
CAS PubMed Google ученый
Rafiq, S. et al. Оптимизированные Т-клеточные рецепторы, имитирующие химерный антиген, рецепторные Т-клетки, направленные на внутриклеточный антиген опухоли Вильмса 1. Лейкемия 31 , 1788–1797 (2017).
CAS PubMed Google ученый
Chang, Z. L. et al. Восстановление Т-клеточных ответов на растворимые факторы с помощью рецепторов химерных антигенов. Нат. Chem. Биол. 14 , 317–324 (2018).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Xie, Y. J. et al. CAR Т-клетки на основе нанотел, которые нацелены на микроокружение опухоли, подавляют рост солидных опухолей у иммунокомпетентных мышей. Proc. Natl Acad. Sci. США 116 , 7624–7631 (2019).
CAS PubMed Google ученый
Smith, E. L. et al. GPRC5D является мишенью для иммунотерапии множественной миеломы с помощью рационально сконструированных CAR Т-клеток. Sci. Пер. Med. 11 , eaau7746 (2019).
PubMed Google ученый
Smith, E. L. et al. Разработка и оценка оптимального вектора CAR Т-клеток CAR на основе человеческого одноцепочечного вариабельного фрагмента, нацеленного на ВСМА. Мол. Ther. 26 , 1447–1456 (2018).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Чайлян А., Маркатили П. и Трамонтано А. Ассоциация вариабельных доменов тяжелой и легкой цепей в антителах: значение для антигенной специфичности. FEBS J. 278 , 2858–2866 (2011).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Hudecek, M. et al. Сродство рецептора и модификации внеклеточного домена влияют на распознавание опухоли Т-клетками химерного антигена рецептора ROR1. Clin. Cancer Res. 19 , 3153–3164 (2013).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Lynn, R.C. et al. Высокоаффинные FRβ-специфические Т-клетки CAR уничтожают AML и нормальные миелоидные клоны без токсичности HSC. Лейкемия 30 , 1355–1364 (2016).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Liu, X. et al. Регулируемые по аффинности Т-клетки химерного антигена ErbB2 или EGFR демонстрируют повышенный терапевтический индекс против опухолей у мышей. Cancer Res. 75 , 3596–3607 (2015).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Caruso, H.G. et al. Настройка чувствительности CAR к плотности EGFR ограничивает распознавание нормальной ткани при сохранении мощной противоопухолевой активности. Cancer Res. 75 , 3505–3518 (2015).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Watanabe, K. et al.Вариабельная область одноцепочечного фрагмента с чрезмерно высоким сродством в рецепторе химерного антигена может противодействовать пролиферации Т-клеток. Кровь 124 , 4799–4799 (2014).
Google ученый
Ghorashian, S. et al. Повышенная экспансия CAR Т-клеток и пролонгированная персистенция у педиатрических пациентов с ОЛЛ, леченных низкоаффинным CD19 CAR. Нат. Med. 25 , 1408–1414 (2019).
CAS PubMed Google ученый
Ajina, A. & Maher, J. Стратегии решения проблемы тонической передачи сигналов рецептора химерного антигена. Мол. Cancer Ther. 17 , 1795–1815 (2018).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Brown, C.E. et al. Регресс глиобластомы после терапии химерными антигенными рецепторами Т-клетками. N. Engl. J. Med. 375 , 2561–2569 (2016).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Lee, L. et al. Рецептор химерного антигена на основе APRIL для двойного нацеливания на BCMA и TACI при множественной миеломе. Кровь 131 , 746–758 (2018).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Wang, Y. et al. Нацеливание на FLT3 при остром миелоидном лейкозе с использованием Т-лимфоцитов на основе химерного антигенного рецептора. J. Hematol. Онкол. 11 , 60 (2018).
PubMed PubMed Central Google ученый
Nakazawa, Y. et al. Антипролиферативные эффекты Т-клеток, экспрессирующих рецептор химерного антигена на основе лиганда, против CD116 на клетках CD34 + ювенильного миеломоноцитарного лейкоза. J. Hematol. Онкол. 9 , 27 (2016).
PubMed PubMed Central Google ученый
Baumeister, S.H. et al. Фаза I испытания аутологичных CAR Т-клеток, нацеленных на лиганды NKG2D, у пациентов с ОМЛ / МДС и множественной миеломой. Cancer Immunol. Res. 7 , 100–112 (2019).
PubMed Google ученый
Hammill, J. A. et al. Сконструированные белки с анкириновыми повторами являются эффективными элементами нацеливания на химерные антигенные рецепторы. J. Immunother. Рак 3 , 55 (2015).
PubMed PubMed Central Google ученый
Зиглер, Э., Li, S., Kim, Y.J. и Wang, P. Сконструированы белки с анкириновыми повторами в качестве нацеливающих доменов Her2 в Т-клетках, сконструированных с помощью химерного рецептора антигена. Hum. Gene Ther. 28 , 726–736 (2017).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Han, X. et al. Основанный на аднектине дизайн химерного антигенного рецептора для Т-клеточной инженерии. Мол. Ther. 25 , 2466–2476 (2017).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Дженсен, М.С. и Ридделл, С.Р. Разработка рецепторов химерного антигена для эффективного и безопасного нацеливания на опухоли. Curr. Opin. Иммунол. 33 , 9–15 (2015).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Alabanza, L. et al. На функцию новых рецепторов химерного антигена против CD19 с вариабельными областями человека влияют шарнирные и трансмембранные домены. Мол. Ther. 25 , 2452–2465 (2017).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
James, S.E. et al. Чувствительность к антигену CD22-специфичного химерного TCR модулируется расстоянием целевого эпитопа от клеточной мембраны. J. Immunol. 180 , 7028–7038 (2008).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Haso, W. et al. Рецепторы химерного антигена к CD22, нацеленные на предшественника В-клеток острого лимфобластного лейкоза. Кровь 121 , 1165–1174 (2013).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Qin, L., Zhao, R. & Li, P. Включение функциональных элементов увеличивает противоопухолевую способность CAR Т-клеток. Exp. Гематол. Онкол. 6 , 28 (2017).
PubMed PubMed Central Google ученый
Ватанабэ, Н.и другие. Точная настройка спейсера CAR улучшает активность Т-клеток. Онкоиммунология 5 , e1253656 (2016).
PubMed PubMed Central Google ученый
Guest, R. D. et al. Роль внеклеточных спейсерных областей в оптимальном дизайне химерных иммунных рецепторов: оценка четырех различных scFv и антигенов. J. Immunother. 28 , 203–211 (2005).
CAS PubMed Google ученый
Hudecek, M. et al. Несигнальный внеклеточный спейсерный домен химерных антигенных рецепторов является решающим для противоопухолевой активности in vivo. Cancer Immunol. Res. 3 , 125–135 (2015).
CAS PubMed Google ученый
Hombach, A., Hombach, AA, Abken, H. Адоптивная иммунотерапия с использованием генно-инженерных Т-клеток: модификация «спейсерного» домена IgG1 Fc во внеклеточной части рецепторов химерного антигена позволяет избежать «нецелевого» активация и непреднамеренное инициирование врожденного иммунного ответа. Gene Ther. 17 , 1206–1213 (2010).
CAS PubMed Google ученый
Jonnalagadda, M. et al. Химерные антигенные рецепторы с мутантным спейсером Fc IgG4 избегают связывания с рецептором fc и улучшают устойчивость Т-клеток и противоопухолевую эффективность. Мол. Ther. 23 , 757–768 (2015).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Bridgeman, J. S. et al. Оптимальный антигенный ответ химерных антигенных рецепторов, несущих трансмембранный домен CD3ζ, зависит от включения рецептора в эндогенный комплекс TCR / CD3. J. Immunol. 184 , 6938–6949 (2010).
CAS PubMed Google ученый
Guedan, S. et al. Повышение устойчивости CAR Т-клеток за счет костимуляции ICOS и 4-1BB. JCI Insight 3 , 96976 (2018).
PubMed Google ученый
Дотти, Г., Готтшалк, С., Савольдо, Б. и Бреннер, М. К. Дизайн и разработка методов лечения с использованием Т-клеток, экспрессирующих химерные антигенные рецепторы. Immunol. Ред. 257 , 107–126 (2014).
CAS PubMed Google ученый
Brocker, T. & Karjalainen, K. Сигналы только через ζ цепь Т-клеточного рецептора недостаточны для примирования Т-лимфоцитов в состоянии покоя. J. Exp. Med. 181 , 1653–1659 (1995).
CAS PubMed Google ученый
Maher, J., Brentjens, R.J., Gunset, G., Riviere, I. & Sadelain, M. Цитотоксичность и пролиферация Т-лимфоцитов человека направляется одним химерным рецептором TCRζ / CD28. Нат. Biotechnol. 20 , 70–75 (2002).
CAS PubMed Google ученый
Sadelain, M., Riviere, I. & Riddell, S. Терапевтическая Т-клеточная инженерия. Nature 545 , 423–431 (2017).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Kawalekar, O.U. et al. Четкая передача сигналов корецепторов регулирует специфические пути метаболизма и влияет на развитие памяти в CAR Т-клетках. Иммунитет 44 , 712 (2016).
CAS PubMed Google ученый
Mata, M. et al. Индуцируемая активация MyD88 и CD40 в CAR T-клетках приводит к контролируемой и сильной противоопухолевой активности на доклинических моделях солидных опухолей. Рак Discov. 7 , 1306–1319 (2017).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Hombach, AA, Heiders, J., Foppe, M., Chmielewski, M. & Abken, H. Костимуляция OX40 химерным антигенным рецептором отменяет индуцированную CD28 и IL-2 секрецию IL-10 перенаправленным CD4 + Т-клеток. Онкоиммунология 1 , 458–466 (2012).
PubMed PubMed Central Google ученый
Hombach, AA, Chmielewski, M., Rappl, G. & Abken, H. Адоптивная иммунотерапия с перенаправленными Т-клетками продуцирует клетки CCR7 —, которые задерживаются на периферии и получают выгоду от комбинированной костимуляции CD28-OX40 . Hum. Gene Ther. 24 , 259–269 (2013).
CAS PubMed Google ученый
Guedan, S. et al. Химерные антигенные рецепторы на основе ICOS программируют биполярные T H 17 / T H 1 клетки. Кровь 124 , 1070–1080 (2014).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Сонг, Д. и Пауэлл, Д. Дж. Передача сигналов, способствующих выживанию, посредством костимуляции CD27 приводит к эффективной терапии CAR Т-клетками. Онкоиммунология 1 , 547–549 (2012).
PubMed PubMed Central Google ученый
Duong, C.P. et al. Разработка функции Т-клеток с использованием химерных антигенных рецепторов, идентифицированных с использованием подхода библиотеки ДНК. PLOS ONE 8 , e63037 (2013).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Wang, E. et al. Создание мощной Т-клеточной иммунотерапии рака с использованием многоцепочечных химерных иммунорецепторов на основе DAP12. Cancer Immunol. Res. 3 , 815–826 (2015).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Brudno, J. N. & Kochenderfer, J. N. Последние достижения в области токсичности CAR Т-клеток: механизмы, проявления и управление. Blood Rev. 34 , 45–55 (2019).
CAS PubMed Google ученый
Lee, D. W. et al. Консенсусная оценка ASTCT синдрома высвобождения цитокинов и неврологической токсичности, связанной с иммунными эффекторными клетками. Biol. Пересадка костного мозга. 25 , 625–638 (2019).
CAS PubMed Google ученый
Santomasso, B.D. et al. Клинические и биологические корреляты нейротоксичности, связанной с терапией CAR T-клетками, у пациентов с B-клеточным острым лимфобластным лейкозом. Рак Discov. 8 , 958–971 (2018).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Hay, K. A. et al. Кинетика и биомаркеры синдрома тяжелого выброса цитокинов после терапии Т-клетками, модифицированной химерным антигеном CD19. Кровь 130 , 2295–2306 (2017).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Brentjens, R.J. et al. Т-клетки, нацеленные на CD19, быстро вызывают молекулярную ремиссию у взрослых с резистентным к химиотерапии острым лимфобластным лейкозом. Sci.Пер. Med. 5 , 177ra138 (2013).
Google ученый
Милоне М. и Бходж В. Г. Фармакология терапии Т-клетками. Мол. Ther. Методы клин. Dev. 8 , 210–221 (2018).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
van der Stegen, S.J., Hamieh, M. & Sadelain, M. Фармакология рецепторов химерного антигена второго поколения. Нат. Rev. Drug Discov. 14 , 499–509 (2015).
PubMed PubMed Central Google ученый
Salter, A. I. et al. Фосфопротеомный анализ передачи сигналов химерного антигенного рецептора выявляет кинетические и количественные различия, которые влияют на функцию клеток. Sci. Сигнал. 11 , eaat6753 (2018).
PubMed PubMed Central Google ученый
Ying, Z. et al. Безопасная и эффективная терапия Т-клетками против CD19 CAR. Нат. Med. 25 , 947–953 (2019).
CAS PubMed Google ученый
Sommermeyer, D. et al. Полностью человеческие CD19-специфические химерные антигенные рецепторы для Т-клеточной терапии. Лейкемия 31 , 2191-2199 (2017).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Sterner, R.M. et al. Ингибирование GM-CSF снижает синдром высвобождения цитокинов и нейровоспаление, но усиливает функцию CAR-T-клеток в ксенотрансплантатах. Кровь 133 , 697–709 (2019).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Sachdeva, M., Duchateau, P., Depil, S., Poirot, L. & Valton, J. Инактивация колониестимулирующего фактора гранулоцитов-макрофагов в CAR T-клетках предотвращает моноцит-зависимое высвобождение ключевого медиаторы синдрома высвобождения цитокинов. J. Biol. Chem. 294 , 5430–5437 (2019).
CAS PubMed Google ученый
Giavridis, T. et al. Синдром высвобождения цитокинов, индуцированный CAR-Т-клетками, опосредуется макрофагами и ослабляется блокадой IL-1. Нат. Med. 24 , 731–738 (2018).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Норелли М.и другие. Полученные из моноцитов IL-1 и IL-6 по-разному необходимы для синдрома высвобождения цитокинов и нейротоксичности, обусловленной CAR Т-клетками. Нат. Med. 24 , 739–748 (2018).
CAS PubMed Google ученый
Staedtke, V. et al. Нарушение самоусиливающейся катехоламиновой петли снижает синдром высвобождения цитокинов. Nature 564 , 273–277 (2018).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Lee, Y.G. et al. Регулирование токсичности, опосредованной CAR T-клетками, подобной синдрому высвобождения цитокинов, с использованием низкомолекулярных адаптеров. Нат. Commun. 10 , 2681 (2019).
PubMed PubMed Central Google ученый
Rodgers, D. T. et al. Активация, опосредованная переключением, и перенацеливание CAR-T-клеток на В-клеточные злокачественные новообразования. Proc. Natl Acad. Sci. США 113 , E459 – E468 (2016).
CAS PubMed Google ученый
Serafini, M. et al. Характеристика CD20-трансдуцированных Т-лимфоцитов как альтернативного подхода к суицидальной генной терапии для лечения болезни «трансплантат против хозяина». Hum. Gene Ther. 15 , 63–76 (2004).
CAS PubMed Google ученый
Griffioen, M. et al. Ретровирусный перенос человеческого CD20 как суицидного гена для адоптивной Т-клеточной терапии. Haematologica 94 , 1316–1320 (2009).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Philip, B. et al. Очень компактный маркер / суицидный ген на основе эпитопа для более простой и безопасной терапии Т-клетками. Кровь 124 , 1277–1287 (2014).
CAS PubMed Google ученый
Wang, X. et al. Кодируемый трансгеном полипептид клеточной поверхности для отбора, отслеживания in vivo и удаления сконструированных клеток. Кровь 118 , 1255–1263 (2011).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Di Stasi, A. et al. Индуцируемый апоптоз как переключатель безопасности для адоптивной клеточной терапии. N. Engl. J. Med. 365 , 1673–1683 (2011).
PubMed PubMed Central Google ученый
Juillerat, A. et al. Модуляция поверхностной экспрессии химерного антигенного рецептора с помощью переключателя малых молекул. BMC Biotechnol. 19 , 44 (2019).
PubMed PubMed Central Google ученый
Mestermann, K. et al. Ингибитор тирозинкиназы дазатиниб действует как фармакологический переключатель включения / выключения CAR Т-клеток. Sci. Пер. Med. 11 , eaau5907 (2019).
PubMed Google ученый
Kalos, M. et al. Т-клетки с химерными антигенными рецепторами обладают мощным противоопухолевым действием и могут укреплять память у пациентов с запущенной лейкемией. Sci. Пер. Med. 3 , 95ra73 (2011).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Lamers, C.H.J. et al. Лечение метастатической почечно-клеточной карциномы с помощью Т-клеток, созданных CAIX CAR: клиническая оценка и управление токсичностью в отношении мишени. Мол. Ther. 21 , 904–912 (2013).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Morgan, R.A. et al. Отчет о случае серьезного нежелательного явления после введения Т-клеток, трансдуцированных химерным антигенным рецептором, распознающим ERBB2 . Мол. Ther. 18 , 843–851 (2010).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Seidman, A. et al. Сердечная дисфункция в опыте клинических испытаний трастузумаба. J. Clin. Онкол. 20 , 1215–1221 (2002).
CAS PubMed Google ученый
Ahmed, N. et al. Т-клетки, модифицированные химерным антигенным рецептором, специфичные к рецептору 2 эпидермального фактора роста человека (HER2), для иммунотерапии HER2-положительной саркомы. J. Clin. Онкол. 33 , 1688–1696 (2015).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Goff, S. L. et al.Пилотное испытание адоптивного переноса Т-клеток, трансдуцированных химерным антигенным рецептором, нацеленных на EGFRvIII, у пациентов с глиобластомой. J. Immunother. 42 , 126–135 (2019).
CAS PubMed Google ученый
Thistlethwaite, F.C. et al. Клиническая эффективность CAR T-клеток, специфичных для карциноэмбрионального антигена первого поколения (CEACAM5), ограничена плохой персистентностью и временной респираторной токсичностью, зависящей от прекондиционирования. Cancer Immunol. Immunother. 66 , 1425–1436 (2017).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Карузо, Х. Г., Хеймбергер, А. Б. и Купер, Л. Дж. Н. Управление CAR Т-клетками, чтобы отличать друга от врага. Онкоиммунология 8 , e1271857 (2018).
PubMed PubMed Central Google ученый
Liu, K. et al. Перенацеливание человеческих авидин-CAR Т-клеток для адоптивной иммунотерапии глиом, экспрессирующих EGFRvIII, и их оценка с помощью оптической визуализации. Oncotarget 6 , 23735–23747 (2015).
PubMed PubMed Central Google ученый
Сонг, Д.-Г. и другие. Полностью человеческий рецептор химерного антигена с высокой активностью против раковых клеток, но сниженным риском токсичности вне опухоли. Oncotarget 6 , 21533–21546 (2015).
PubMed PubMed Central Google ученый
Richman, S.A. et al. Высокоаффинные GD2-специфические CAR Т-клетки вызывают фатальный энцефалит в доклинической модели нейробластомы. Cancer Immunol. Res. 6 , 36–46 (2018).
CAS PubMed Google ученый
Ройбал, КолеТ. и другие. Прецизионное распознавание опухолей Т-клетками с помощью комбинаторных антиген-чувствительных цепей. Ячейка 164 , 770–779 (2016).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Srivastava, S. et al. Логически управляемая экспрессия рецептора химерного антигена ROR1 устраняет опосредованную Т-клетками токсичность для нормальных тканей и делает возможным избирательное нацеливание на опухоль. Cancer Cell 35 , 489–503.e8 (2019).
CAS PubMed Google ученый
Kloss, C.C., Condomines, M., Cartellieri, M., Bachmann, M. & Sadelain, M. Комбинаторное распознавание антигена со сбалансированной передачей сигналов способствует селективному уничтожению опухоли с помощью сконструированных Т-клеток. Нат. Biotechnol. 31 , 71–75 (2013).
CAS PubMed Google ученый
Wilkie, S. et al. Двойное нацеливание на ErbB2 и MUC1 при раке молочной железы с использованием рецепторов химерных антигенов, сконструированных для обеспечения дополнительной передачи сигналов. J. Clin. Иммунол. 32 , 1059–1070 (2012).
CAS PubMed Google ученый
Lanitis, E. et al. Т-клетки химерного антигенного рецептора с диссоциированными сигнальными доменами проявляют целенаправленную противоопухолевую активность со сниженным потенциалом токсичности in vivo. Cancer Immunol. Res. 1 , 43–53 (2013).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Leen, A. M. et al. Обращение противоопухолевого иммунного ингибирования с помощью химерного цитокинового рецептора. Мол. Ther. 22 , 1211–1220 (2014).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Федоров В. Д., Темели М. и Саделайн М. Ингибирующие химерные антигенные рецепторы (iCAR) на основе PD-1 и CTLA-4 отклоняют нецелевые иммунотерапевтические ответы. Sci. Пер. Med. 5 , 215ra172 (2013).
PubMed PubMed Central Google ученый
Juillerat, A. et al. CAR T-клетка, чувствительная к кислороду, самостоятельно принимающая решение. Sci. Отчет 7 , 39833 (2017).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Tchou, J. et al. Безопасность и эффективность внутриопухолевых инъекций Т-клеток химерного антигенного рецептора (CAR) при метастатическом раке молочной железы. Cancer Immunol. Res. 5 , 1152–1161 (2017).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Wu, C. Y., Roybal, K. T., Puchner, E. M., Onuffer, J. & Lim, W. A. Дистанционное управление терапевтическими Т-клетками через маломолекулярный химерный рецептор. Наука 350 , aab4077 (2015).
PubMed PubMed Central Google ученый
Juillerat, A. et al. Дизайн химерных антигенных рецепторов с интегрированными контролируемыми переходными функциями. Sci. Отчетность 6 , 18950 (2016).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Фишер, Дж. И Андерсон, Дж. Инженерные подходы к человеческим гамма-дельта Т-клеткам для иммунотерапии рака. Фронт. Иммунол. 9 , 1409 (2018).
PubMed PubMed Central Google ученый
Fisher, J. et al. Предотвращение активации вне опухоли на мишени с использованием рецептора химерного антигена только для костимуляции. Мол. Ther. 25 , 1234–1247 (2017).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Kim, M. Y. et al. Генетическая инактивация CD33 в гемопоэтических стволовых клетках для обеспечения иммунотерапии CAR T-клетками при остром миелоидном лейкозе. Ячейка 173 , 1439–1453.e19 (2018).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Majzner, R.G. & Mackall, C.L. Ускользание опухолевого антигена при терапии CAR Т-клетками. Рак Discov. 8 , 1219–1226 (2018).
CAS PubMed Google ученый
Rafiq, S. & Brentjens, R.J. Опухоли, уклоняющиеся от CAR — погоня продолжается. Нат. Med. 24 , 1492–1493 (2018).
CAS PubMed Google ученый
Pan, J. et al. . Терапия CD22 CAR Т-клетками при рефрактерном или рецидивирующем остром лимфобластном лейкозе B. Лейкемия 33 , 2854–2866 (2019).
CAS PubMed Google ученый
Shah, N. N. et al. Результаты фазы I исследования Т-клеток, модифицированных биспецифическим анти-CD19 и анти-CD20 химерным антигенным рецептором (CAR), для рецидивирующей рефрактерной неходжкинской лимфомы. J. Clin. Онкол. 37 , 2510–2510 (2019).
Google ученый
Mahadeo, K. M. et al. Руководство по ведению педиатрических пациентов, получающих Т-клеточную терапию химерными рецепторами антигена Нат. Преподобный Clin. Онкол. 16 , 45–63 (2019).
CAS PubMed Google ученый
Kantarjian, H. et al. Блинатумомаб в сравнении с химиотерапией при запущенном остром лимфобластном лейкозе. N. Engl. J. Med. 376 , 836–847 (2017).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Choi, B.D. et al. CAR-T-клетки, секретирующие BiTE, предотвращают утечку антигена без обнаруживаемой токсичности. Нат. Biotechnol. 37 , 1049–1058 (2019).
CAS PubMed Google ученый
Курран, К.J. et al. Повышение противоопухолевой эффективности Т-клеток химерного антигенного рецептора посредством конститутивной экспрессии CD40L. Мол. Ther. 23 , 769–778 (2015).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Kuhn, N.F. et al. Модифицированные лигандом CD40 Т-клетки химерного антигенного рецептора усиливают противоопухолевую функцию, вызывая эндогенный противоопухолевый ответ. Cancer Cell 35 , 473–488.e6 (2019).
CAS PubMed Google ученый
Boice, M. et al. Потеря опухолевого супрессора HVEM в лимфоме и восстановление модифицированными CAR-T-клетками. Ячейка 167 , 405–418.e13 (2016).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Busch, D. H., Fräßle, S. P., Sommermeyer, D., Buchholz, V. R. & Riddell, S.R. Роль субпопуляций Т-клеток памяти в адоптивной иммунотерапии. Семин. Иммунол. 28 , 28–34 (2016).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Morgan, M. A. & Schambach, A. Разработка CAR-T-клеток для улучшения функции против солидных опухолей. Фронт. Иммунол. 9 , 2493 (2018).
PubMed PubMed Central Google ученый
Petersen, C.T. et al. Улучшение роста и функции Т-клеток для адоптивной Т-клеточной терапии с использованием лечения ex vivo ингибиторами PI3Kδ и антагонистами VIP. Blood Adv. 2 , 210–223 (2018).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Turtle, C.J. et al. CD19 CAR – Т-клетки определенного состава CD4 + : CD8 + у взрослых пациентов с В-клеточным ОЛЛ. J. Clin.Вкладывать деньги. 126 , 2123–2138 (2016).
PubMed PubMed Central Google ученый
Turtle, C.J. et al. Иммунотерапия неходжкинской лимфомы с определенным соотношением CD8 + и CD4 + CD19-специфических Т-лимфоцитов, модифицированных химерным антигенным рецептором. Sci. Пер. Med. 8 , 355ra116 (2016).
PubMed PubMed Central Google ученый
Sabatino, M. et al. Создание CD19-специфичных CAR-модифицированных стволовых клеток памяти CD8 + клинического уровня для лечения злокачественных опухолей В-клеток человека. Кровь 128 , 519–528 (2016).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Kochenderfer, JN, Yu, Z., Frasheri, D., Restifo, NP & Rosenberg, SA Адоптивный перенос сингенных Т-клеток, трансдуцированных химерным антигенным рецептором, который распознает мышиный CD19, может уничтожить лимфому и нормальные B-клетки . Кровь 116 , 3875–3886 (2010).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Boucher, J. C. et al. Мутация костимулирующего домена CD28 увеличивает персистентность CAR Т-клеток и снижает истощение. J. Immunol. 200 , 57,28 (2018).
Google ученый
Feucht, J. et al.Калибровка потенциала активации CAR определяет судьбы альтернативных Т-клеток и терапевтическую эффективность. Нат. Med. 25 , 82–88 (2019).
CAS PubMed Google ученый
Zhao, Z. et al. Структурный дизайн инженерной костимуляции определяет кинетику отторжения опухоли и персистентность CAR Т-клеток. Cancer Cell 28 , 415–428 (2015).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Park, J. H. et al. Первое клиническое испытание фазы I на людях CD19-направленных 19-28z / 4-1BBL «бронированных» CAR Т-клеток у пациентов с рецидивирующими или рефрактерными НХЛ и ХЛЛ, включая трансформацию Рихтера. Кровь 132 , 224 (2018).
Google ученый
Центры по контролю и профилактике заболеваний. Статистика рака США: визуализация данных https://www.cdc.gov/cancer/dataviz (2019).
Junttila, M. R. & de Sauvage, F. J. Влияние гетерогенности микросреды опухоли на терапевтический ответ. Nature 501 , 346–354 (2013).
CAS PubMed Google ученый
Wing, A. et al. Улучшение терапии солидных опухолей CART-клетками с помощью онколитического вируса продуцирования биспецифического активатора Т-клеток. Cancer Immunol. Res. 6 , 605–616 (2018).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Urbanska, K. et al. Универсальная стратегия адоптивной иммунотерапии рака с использованием нового рецептора Т-клеточного антигена. Cancer Res. 72 , 1844–1852 (2012).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Ломюллер Дж. Дж., Хэм Дж. Д., Кворжак М.& Finn, O.J. mSA2-связывающие биотин CAR Т-клетки с повышенным сродством для универсального нацеливания на опухоли. Онкоиммунология 7 , e1368604 (2017).
PubMed PubMed Central Google ученый
Tamada, K. et al. Перенаправление генно-модифицированных Т-клеток на различные типы рака с использованием меченых антител. Clin. Cancer Res. 18 , 6436–6445 (2012).
CAS PubMed Google ученый
Kim, M. S. et al. Перенаправление генно-инженерных клеток CAR-T с использованием бифункциональных малых молекул. J. Am. Chem. Soc. 137 , 2832–2835 (2015).
CAS PubMed Google ученый
Ma, J. S. Y. et al. Универсальная стратегия контроля специфичности и активности сконструированных Т-клеток. Proc. Natl Acad. Sci. США 113 , E450 – E458 (2016).
CAS PubMed Google ученый
Lee, Y.G. et al. Использование одной CAR Т-клетки и нескольких биспецифических адаптеров облегчает эрадикацию нескольких антигенно различных солидных опухолей. Cancer Res. 79 , 387–396 (2019).
CAS PubMed Google ученый
Kudo, K. et al. Т-лимфоциты, экспрессирующие сигнальный рецептор CD16, вызывают зависимое от антител уничтожение раковых клеток. Cancer Res. 74 , 93–103 (2014).
CAS PubMed Google ученый
Чо, Дж. Х., Коллинз, Дж. Дж. И Вонг, У. У. Универсальные химерные антигенные рецепторы для множественного и логического контроля Т-клеточных ответов. Ячейка 173 , 1426–1438.e11 (2018).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Beatty, G. L. et al. Мезотелин-специфические химерные антигенные рецепторы, созданные с помощью мРНК Т-клеток, индуцируют противоопухолевую активность при солидных злокачественных новообразованиях. Cancer Immunol. Res. 2 , 112–120 (2014).
CAS PubMed Google ученый
Katz, S.C. et al. Фаза I печеночной иммунотерапии для изучения метастазов внутриартериальной терапии Т-клетками, модифицированной химерным антигеном, для лечения метастазов в печени CEA + . Clin. Cancer Res. 21 , 3149–3159 (2015).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Hardaway, J. C., Prince, E., Arepally, A. & Katz, S. C. Региональная инфузия химерных антигенных рецепторных Т-клеток для преодоления барьеров для иммунотерапии солидных опухолей. J. Vasc. Интерв. Радиол. 29 , 1017–1021.e1 (2018).
PubMed Google ученый
Шридхар П. и Петрокка Ф. Региональная доставка Т-клеток химерного антигенного рецептора (CAR) для лечения рака. Раки 9 , E92 (2017).
PubMed Google ученый
Nagarsheth, N., Wicha, M. S. & Zou, W. Хемокины в микросреде рака и их значение в иммунотерапии рака. Нат. Rev. Immunol. 17 , 559–572 (2017).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Lo, A. S. et al. Использование цитокина, полученного из опухоли, CSF-1, для совместной стимуляции роста и активации Т-клеток. Мол. Иммунол. 45 , 1276–1287 (2008).
CAS PubMed Google ученый
Di Stasi, A. et al. Т-лимфоциты, коэкспрессирующие CCR4 и рецептор химерного антигена, нацеленные на CD30, обладают улучшенной хоминговой и противоопухолевой активностью в модели опухоли Ходжкина. Кровь 113 , 6392–6402 (2009).
PubMed PubMed Central Google ученый
Craddock, J. A. et al. Усиленный транспорт Т-клеток рецептора химерного антигена GD2 в опухоль за счет экспрессии хемокинового рецептора CCR2b. J. Immunother. 33 , 780–788 (2010).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Moon, E. K. et al. Экспрессия функционального рецептора CCR2 увеличивает локализацию опухоли и эрадикацию опухоли за счет перенацеливания человеческих Т-клеток, экспрессирующих мезотелин-специфический рецептор химерного антитела. Clin. Cancer Res. 17 , 4719–4730 (2011).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Tran, E. et al. Иммунное нацеливание на белок активации фибробластов запускает распознавание мультипотентных стромальных клеток костного мозга и кахексию. J. Exp. Med. 210 , 1125–1135 (2013).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Wang, L.C. et al. Нацеливание на белок активации фибробластов в строме опухоли с помощью Т-лимфоцитов рецептора химерного антигена может подавлять рост опухоли и усиливать иммунитет хозяина без серьезной токсичности. Cancer Immunol. Res. 2 , 154–166 (2014).
CAS PubMed Google ученый
Caruana, I. et al. Гепараназа способствует инфильтрации опухоли и противоопухолевой активности CAR-перенаправленных Т-лимфоцитов. Нат.Med. 21 , 524–529 (2015).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Mardomi, A. & Abediankenari, S. Матриксная металлопротеиназа 8: может ли она помочь при терапии солидных опухолей CAR-T-клетками? — Комментарий к терапевтическому потенциалу. Cancer Microenviron. 11 , 93–96 (2018).
PubMed PubMed Central Google ученый
Ramanathan, R.K. et al. Фаза IB / II рандомизированное исследование FOLFIRINOX плюс пегилированная рекомбинантная гиалуронидаза человека по сравнению с одним FOLFIRINOX у пациентов с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы: SWOG S1313. J. Clin. Онкол. 37 , 1062–1069 (2019).
CAS PubMed Google ученый
Hingorani, S. R. et al. HALO 202: рандомизированное исследование фазы II PEGPh30 плюс Nab-паклитаксел / гемцитабин по сравнению с Nab-паклитакселом / гемцитабином у пациентов с нелеченной метастатической аденокарциномой протока поджелудочной железы. J. Clin. Онкол. 36 , 359–366 (2018).
CAS PubMed Google ученый
Постов, М. А., Каллахан, М. К. и Вулчок, Дж. Д. Блокада иммунных контрольных точек в терапии рака. J. Clin. Онкол. 33 , 1974–1982 (2015).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Moon, E. K. et al.Многофакторная обратимая гипофункция Т-клеток может ограничивать эффективность человеческих Т-клеток, трансдуцированных химерными антигенными рецепторами, в солидных опухолях. Clin. Cancer Res. 20 , 4262–4273 (2014).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Юн, Д. Х., Осборн, М. Дж., Толар, Дж. И Ким, К. Дж. Включение блокады иммунных контрольных точек в Т-клетки химерного антигенного рецептора (CAR-Ts): комбинация или встроенная CAR-T. Внутр. J. Mol. Sci. 19 , E340 (2018).
PubMed Google ученый
Li, A. M. et al. Ингибиторы контрольных точек усиливают Т-клеточную терапию CD19-направленным рецептором химерного антигена (CAR) при рецидиве В-клеточного острого лимфобластного лейкоза. Кровь 132 , 556 (2018).
Google ученый
Chong, E. A. et al. Фаза I / II исследования пембролизумаба для лечения прогрессирующей диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы после терапии Т-клетками, направленной против CD19, направленной против химерного антигенного рецептора. Кровь 130 , 4121 (2017).
Google ученый
Adusumilli P. S. et al. Фаза I клинического испытания злокачественного заболевания плевры, леченного регионально доставленными аутологичными мезотелин-направленными CAR Т-клетками: безопасность и эффективность — предварительный отчет. Представлено на 21-м ежегодном собрании Американского общества генов и клеток (2018 г.).
Черкасский Л. и др. CAR Т-клетки человека с присущей клетке блокадой контрольной точки PD-1 сопротивляются опосредованному опухолью ингибированию. J. Clin. Вкладывать деньги. 126 , 3130–3144 (2016).
PubMed PubMed Central Google ученый
Prosser, ME, Brown, CE, Shami, AF, Forman, SJ & Jensen, MC Опухоль PD-L1 костимулирует первичные человеческие CD8 + цитотоксические Т-клетки, модифицированные для экспрессии химерного рецептора PD1: CD28 . Мол. Иммунол. 51 , 263–272 (2012).
CAS PubMed Google ученый
Анкри, К., Шамалов, К., Горовиц-Фрид, М., Мауэр, С. и Коэн, С. J. Человеческие Т-клетки, сконструированные для экспрессии костимулирующей ретаргетирующей молекулы с запрограммированной смертью 1/28, проявляют повышенную противоопухолевую активность. J. Immunol. 191 , 4121–4129 (2013).
CAS PubMed Google ученый
Kobold, S. et al. Влияние нового рецептора слияния на PD-1-опосредованную иммуносупрессию в адоптивной Т-клеточной терапии. J. Natl Cancer Inst. 107 , djv146 (2015).
PubMed PubMed Central Google ученый
Liu, X. et al. Химерный переключающий рецептор, нацеленный на PD1, увеличивает эффективность CAR Т-клеток второго поколения в запущенных солидных опухолях. Cancer Res. 76 , 1578–1590 (2016).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Suarez, E. R. et al. Т-клетки химерного антигенного рецептора, секретирующие антитела против PD-L1, более эффективно регрессируют почечно-клеточную карциному на гуманизированной модели мыши. Oncotarget 7 , 34341–34355 (2016).
PubMed PubMed Central Google ученый
Rafiq, S. et al. Направленная доставка scFv, блокирующего PD-1, CAR-T-клетками повышает противоопухолевую эффективность in vivo. Нат. Biotechnol. 36 , 847–856 (2018).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Li, S. et al. Усиленная иммунотерапия рака с помощью Т-лимфоцитов, модифицированных химерными рецепторами антигена, которые секретируют ингибиторы контрольных точек. Clin. Cancer Res. 23 , 6982–6992 (2017).
CAS PubMed Google ученый
Rupp, L.J. et al. CRISPR / Cas9-опосредованное нарушение PD-1 увеличивает противоопухолевую эффективность Т-клеток химерного антигенного рецептора человека. Sci. Отчетность 7 , 737 (2017).
PubMed PubMed Central Google ученый
Simon, S. & Labarriere, N. Экспрессия PD-1 на опухолеспецифических Т-клетках: друг или враг иммунотерапии? Онкоиммунология 7 , e1364828 (2017).
PubMed PubMed Central Google ученый
Wei, J. et al. Подавление PD-1 нарушает противоопухолевую функцию Т-клеток, модифицированных химерным рецептором антигена, путем ингибирования активности пролиферации. J. Immunother. Рак 7 , 209 (2019).
PubMed PubMed Central Google ученый
Condomines, M. et al. Нацеленные на опухоль человеческие Т-клетки, экспрессирующие химерные антигенные рецепторы на основе CD28, обходят ингибирование CTLA-4. PLOS ONE 10 , e0130518 (2015).
PubMed PubMed Central Google ученый
Newick, K. et al. Увеличение трафика CAR Т-клеток и противоопухолевой эффективности путем блокирования локализации протеинкиназы А. Cancer Immunol. Res. 4 , 541–551 (2016).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Beavis, P. A. et al. Нацеливание на рецептор аденозина 2А увеличивает эффективность Т-лимфоцитов рецептора химерного антигена. J. Clin. Вкладывать деньги. 127 , 929–941 (2017).
PubMed PubMed Central Google ученый
Siriwon, N. et al. CAR-T-клетки, сконструированные на поверхности с инкапсулированными лекарственными средствами наночастицами, могут улучшить внутриопухолевую гипофункцию T-клеток. Cancer Immunol. Res. 6 , 812–824 (2018).
CAS PubMed Google ученый
Kloss, C.C. et al. Доминантно-отрицательный рецептор TGF-β усиливает пролиферацию Т-клеток человека, нацеленных на PSMA, и способствует эрадикации рака простаты. Мол. Ther. 26 , 1855–1866 (2018).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Mohammed, S. et al. Улучшение функции Т-клеток, модифицированных химерными рецепторами антигена, путем обращения вспять иммуносупрессивного опухолевого микроокружения рака поджелудочной железы. Мол. Ther. 25 , 249–258 (2017).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Wilkie, S. et al. Селективная экспансия Т-клеток, нацеленных на химерный антигенный рецептор, с мощной эффекторной функцией с использованием интерлейкина-4. J. Biol. Chem. 285 , 25538–25544 (2010).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Yamamoto, T. N. et al. Т-клетки, генетически сконструированные для преодоления передачи сигналов смерти, усиливают адоптивную иммунотерапию рака. J. Clin. Вкладывать деньги. 129 , 1551–1565 (2019).
PubMed PubMed Central Google ученый
Xu, X., Gnanaprakasam, J. N. R., Sherman, J. & Wang, R. Набор инструментов для метаболизма для CAR T-терапии. Фронт. Онкол. 9 , 322 (2019).
PubMed PubMed Central Google ученый
Geiger, R. et al. L-аргинин модулирует метаболизм Т-клеток и увеличивает выживаемость и противоопухолевую активность. Ячейка 167 , 829–842.e13 (2016).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Vodnala, S. K. et al. Стволовые Т-клетки и дисфункция в опухолях запускаются общим механизмом. Наука 363 , eaau0135 (2019).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Андо Т.и другие. Трансдукция антиоксидантным ферментом каталазой защищает Т-клетки человека от окислительного стресса. J. Immunol. 181 , 8382–8390 (2008).
CAS PubMed Google ученый
Chmielewski, M., Hombach, A. & Abken, H. CAR и TRUCK: Т-клетки химерного антигенного рецептора (CAR), сконструированные с индуцибельным цитокином для модуляции стромы опухоли. Immunol. Ред. 257 , 83–90 (2014).
CAS PubMed Google ученый
Pegram, H.J. et al. Нацеленные на опухоль Т-клетки, модифицированные для секреции ИЛ-12, уничтожают системные опухоли без необходимости предварительного кондиционирования. Кровь 119 , 4133–4141 (2012).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Koneru, M., Purdon, T.J., Spriggs, D., Koneru, S. & Brentjens, R.J. IL-12, секретирующие опухолевые Т-клетки химерного антигенного рецептора, уничтожают опухоли яичников in vivo. Онкоиммунология 4 , e994446 (2015).
PubMed PubMed Central Google ученый
Yeku, O.O., Purdon, T.J., Koneru, M., Spriggs, D. & Brentjens, R.J. Бронированные CAR Т-клетки повышают противоопухолевую эффективность и преодолевают микроокружение опухоли. Sci. Отчет 7 , 10541 (2017).
PubMed PubMed Central Google ученый
Koneru, M., O’Cearbhaill, R., Pendharkar, S., Spriggs, DR & Brentjens, RJ Клиническое испытание фазы I адоптивной Т-клеточной терапии с использованием IL-12, секретирующего MUC-16ecto-направленный химерный рецепторы антигенов при рецидивирующем раке яичников. J. Transl. Med. 13 , 102 (2015).
PubMed PubMed Central Google ученый
Chmielewski, M., Kopecky, C., Hombach, AA & Abken, H. Высвобождение IL-12 сконструированными Т-клетками, экспрессирующими химерные антигенные рецепторы, может эффективно вызывать антиген-независимый ответ макрофагов на опухолевых клетках, которые останавливают экспрессию опухолевого антигена. . Cancer Res. 71 , 5697–5706 (2011).
CAS PubMed Google ученый
Chinnasamy, D. et al. Местная доставка интерлейкина-12 с использованием Т-клеток, нацеленных на рецептор-2 VEGF, уничтожает множественные васкуляризированные опухоли у мышей. Clin. Cancer Res. 18 , 1672–1683 (2012).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Леонард, Дж. П. и др. Влияние воздействия однократной дозы интерлейкина-12 на токсичность, связанную с интерлейкином-12, и продукцию интерферона-γ. Кровь 90 , 2541–2548 (1997).
CAS PubMed Google ученый
Zhang, L. et al. Лимфоциты, инфильтрирующие опухоль, генетически сконструированы с использованием индуцибельного гена, кодирующего интерлейкин-12, для иммунотерапии метастатической меланомы. Clin. Cancer Res. 21 , 2278–2288 (2015).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Mizuguchi, H., Xu, Z., Ishii-Watabe, A., Uchida, E. & Hayakawa, T. Экспрессия второго гена, зависимая от IRES, значительно ниже, чем экспрессия первого гена, зависимая от Cap, в бицистронный вектор. Мол. Ther. 1 , 376–382 (2000).
CAS PubMed Google ученый
Zhang, L. et al. Улучшение адоптивной Т-клеточной терапии путем нацеливания и контроля экспрессии IL-12 в опухолевой среде. Мол. Ther. 19 , 751–759 (2011).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Ойос, В.и другие. Конструирование CD19-специфических Т-лимфоцитов с интерлейкином-15 и суицидным геном для усиления их противолимфомных / лейкозных эффектов и безопасности. Лейкемия 24 , 1160–1170 (2010).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Krenciute, G. et al. Трансгенная экспрессия IL15 улучшает антиглиомную активность IL13Rα2-CAR Т-клеток, но приводит к вариантам потери антигена. Cancer Immunol.Res. 5 , 571–581 (2017).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Chen, Y. et al. Ликвидация нейробластомы Т-клетками, перенаправленными с помощью оптимизированного GD2-специфического рецептора химерного антигена и интерлейкина-15. Clin. Cancer Res. 25 , 2915–2924 (2019).
PubMed Google ученый
Hurton, L.V. et al. Привязанный ИЛ-15 усиливает противоопухолевую активность и способствует подмножеству памяти стволовых клеток в опухолеспецифических Т-клетках. Proc. Natl Acad. Sci. США 113 , E7788 – E7797 (2016).
CAS PubMed Google ученый
Nair, S. et al. Функциональное улучшение рецептора химерного антигена за счет внутренней передачи сигналов интерлейкина-15Rα. Curr. Gene Ther. 19 , 40–53 (2019).
CAS PubMed Google ученый
Hsu, C. et al. Цитокин-независимый рост и клональная экспансия первичного человеческого клона Т-клетки CD8 + после ретровирусной трансдукции геном IL-15. Кровь 109 , 5168–5177 (2007).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Fehniger, T. A. et al. Смертельный лейкоз у трансгенных мышей с интерлейкином 15 следует за ранней экспансией Т-клеток CD8 + природного киллера и фенотипа памяти. J. Exp. Med. 193 , 219–231 (2001).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Conlon, K.C. et al. Перераспределение, гиперпролиферация, активация естественных клеток-киллеров и CD8 Т-клеток и выработка цитокинов во время первого клинического испытания рекомбинантного человеческого интерлейкина-15 на людях у больных раком. J. Clin. Онкол. 33 , 74–82 (2015).
CAS PubMed Google ученый
Tang, L. et al. Улучшение Т-клеточной терапии за счет доставки лекарств в виде наночастиц, реагирующих на TCR-сигналы. Нат. Biotechnol. 36 , 707 (2018).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Carroll, R.G. et al. Отчетливые эффекты IL-18 на приживление и функцию эффекторных Т-лимфоцитов CD8 и регуляторных Т-клеток. PLOS ONE 3 , e3289 (2008).
PubMed PubMed Central Google ученый
Avanzi, M. P. et al. Сконструированные Т-клетки, нацеленные на опухоль, обеспечивают повышенную противоопухолевую эффективность как напрямую, так и посредством активации эндогенной иммунной системы. Cell Rep. 23 , 2130–2141 (2018).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Chmielewski, M. & Abken, H. CAR Т-клетки, выделяющие IL-18, конвертируются в эффекторы T-Bet high FoxO1 low , которые проявляют повышенную активность против распространенных солидных опухолей. Cell Rep. 21 , 3205–3219 (2017).
CAS PubMed Google ученый
Hu, B. et al. Повышение противоопухолевого иммунитета CAR Т-клетками человека и мыши, секретирующими IL-18. Cell Rep. 20 , 3025–3033 (2017).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Robertson, M. J. et al. Клинические и биологические эффекты рекомбинантного человеческого интерлейкина-18, вводимого путем внутривенной инфузии пациентам с запущенным раком. Clin. Cancer Res. 12 , 4265–4273 (2006).
CAS PubMed Google ученый
Седимби, С. К., Хагглоф, Т. и Карлссон, М. С. ИЛ-18 при воспалительных и аутоиммунных заболеваниях. Cell. Мол. Life Sci. 70 , 4795–4808 (2013).
CAS PubMed Google ученый
Vidal-Vanaclocha, F. et al.Клинические и экспериментальные подходы к патофизиологии интерлейкина-18 при прогрессировании рака. Cancer Metastasis Rev. 25 , 417–434 (2006).
CAS PubMed Google ученый
Adachi, K. et al. Экспрессия IL-7 и CCL19 в CAR-T-клетках улучшает инфильтрацию иммунных клеток и выживаемость CAR-T-клеток в опухоли. Нат. Biotechnol. 36 , 346–351 (2018).
CAS PubMed Google ученый
Chen, Y. & Lu, B. Управляемая доставка «тревожного» цитокина IL-33 в опухоль с помощью Т-лимфоцитов рецептора химерного антигена. J. Immunol. 198 , 204.223 (2017).
Google ученый
Li, X. D., A., Lopez, A., Purdon, T. & Brentjens, R. Повышение противоопухолевой эффективности, опосредованной CAR T-клетками, посредством генетической модификации для секреции нового цитокина IL-36γ. Мол. Ther. 27 , 432–433 (2019).
Google ученый
Сингх, Н., Перацелли, Дж., Групп, С. А. и Барретт, Д. М. Фенотипы ранней памяти приводят к пролиферации Т-клеток у пациентов со злокачественными новообразованиями у детей. Sci. Пер. Med. 8 , 320ra323 (2016).
Google ученый
Дас, Р. К., Вернау, Л., Групп, С. А. и Барретт, Д. М. Наивный дефицит Т-клеток при диагностике и после химиотерапии снижает потенциал клеточной терапии при онкологических заболеваниях у детей. Рак Discov. 9 , 492–499 (2019).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Elavia, N. et al. Влияние состава исходного клеточного материала на экспансию и характеристики Т-лимфоцитов рецептора химерного антигена. Переливание 59 , 1755–1764 (2019).
CAS PubMed Google ученый
Schietinger, A. et al. Опухоль-специфическая Т-клеточная дисфункция — это динамическая программа дифференцировки, управляемая антигеном, запускаемая на ранней стадии онкогенеза. Иммунитет 45 , 389–401 (2016).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Totterman, T., Carlsson, M., Simonsson, B., Bengtsson, M. & Nilsson, K. Активация Т-клеток и паттерны подмножества изменяются в B-CLL и коррелируют со стадией болезнь. Кровь 74 , 786–792 (1989).
CAS PubMed Google ученый
Fraietta, J. A. et al. Детерминанты ответа и устойчивости к CD19-рецептору химерного антигена (CAR) Т-клеточная терапия хронического лимфоцитарного лейкоза. Нат. Med. 24 , 563–571 (2018).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Philip, M. et al. Состояния хроматина определяют опухолеспецифическую дисфункцию и перепрограммирование Т-клеток. Природа 545 , 452 (2017).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Kochenderfer, J. N. et al. Донорские CD19-нацеленные Т-клетки вызывают регресс злокачественных новообразований, сохраняющихся после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток. Кровь 122 , 4129–4139 (2013).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Kebriaei, P. et al. Фаза I испытаний с использованием «Спящей красавицы» для генерации CD19-специфических CAR Т-клеток. J. Clin. Вкладывать деньги. 126 , 3363–3376 (2016).
PubMed PubMed Central Google ученый
Brudno, J. N. et al. Аллогенные Т-клетки, которые экспрессируют рецептор химерного антигена против CD19, вызывают ремиссии злокачественных новообразований В-клеток, которые прогрессируют после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток, не вызывая реакции «трансплантат против хозяина». J. Clin. Онкол. 34 , 1112–1121 (2016).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Ghosh, A. et al. Донорские CD19 CAR Т-клетки проявляют сильную активность трансплантат против лимфомы с пониженной активностью трансплантат против хозяина. Нат. Med. 23 , 242 (2017).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Cruz, C.R.Y. et al. Инфузия полученных от доноров CD19-перенаправленных вирус-специфических Т-клеток для рецидивов В-клеточных злокачественных новообразований после трансплантации аллогенных стволовых клеток: исследование фазы 1. Кровь 122 , 2965–2973 (2013).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Rotolo, R. et al. Стратегии на основе CAR за пределами Т-лимфоцитов: интегративные возможности адоптивной иммунотерапии рака. Внутр.J. Mol. Sci. 20 , 2839 (2019).
CAS PubMed Central Google ученый
Ху, В., Ван, Г., Хуанг, Д., Суй, М., Сюй, Ю. Иммунотерапия рака на основе естественных клеток-киллеров: текущий прогресс и новые возможности. Фронт. Иммунол. 10 , 1205 (2019).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Osborn, M. J. et al. Оценка редактирования гена TCR, выполненного нуклеазами TALEN, CRISPR / Cas9 и megaTAL. Мол. Ther. 24 , 570–581 (2016).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Torikai, H. et al. Основа универсальной иммунотерапии на основе Т-клеток: Т-клетки, сконструированные для экспрессии CD19-специфического химерного антигенного рецептора и устранения экспрессии эндогенного TCR. Кровь 119 , 5697–5705 (2012).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Torikai, H. et al. На пути к устранению экспрессии HLA класса I для создания универсальных клеток от аллогенных доноров. Кровь 122 , 1341–1349 (2013).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Рен, Дж.и другие. Мультиплексное редактирование генома для создания универсальных CAR Т-клеток, устойчивых к ингибированию PD1. Clin. Cancer Res. 23 , 2255–2266 (2017).
CAS PubMed Google ученый
Poirot, L. et al. Платформа для производства мультиплексных геномных Т-клеток для «готовой» адоптивной Т-клеточной иммунотерапии. Cancer Res. 75 , 3853–3864 (2015).
CAS PubMed Google ученый
Qasim, W. et al. Молекулярная ремиссия детского B-ALL после инфузии универсальных CAR T-клеток, редактируемых геном TALEN. Sci. Пер. Med. 9 , eaaj2013 (2017).
Google ученый
Georgiadis, C. et al. Длинные концевые повторы CRISPR-CAR-связанные «универсальные» Т-клетки опосредуют сильные антилейкемические эффекты. Мол. Ther. 26 , 1215–1227 (2018).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Liu, X. et al. CRISPR-Cas9-опосредованное редактирование мультиплексных генов в CAR-T-клетках. Cell Res. 27 , 154–157 (2017).
PubMed Google ученый
Ren, J. et al. Универсальная система для быстрого мультиплексного генерирования CAR Т-клеток с редактированием генома. Oncotarget 8 , 17002–17011 (2017).
PubMed PubMed Central Google ученый
Barnett, B. Производство аллогенных «универсальных доноров» CAR-T терапий с использованием piggyBac ™ и Cas-CLOVER в CAR-TCR Summit , Бостон, Массачусетс https://poseida.com/wp-content/uploads/2018-CAR -TCR-Summit.P-BCMA-ALLO1-1.pdf (2018).
Eyquem, J. et al. Нацеливание CAR на локус TRAC с помощью CRISPR / Cas9 усиливает отторжение опухоли. Природа 543 , 113 (2017).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
MacLeod, D. T. et al. Интеграция CD19 CAR в локус альфа-цепи TCR упрощает производство аллогенных ген-редактируемых CAR Т-клеток. Мол. Ther. 25 , 949–961 (2017).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Камия, Т., Вонг, Д., Пнг, Ю. Т. и Кампана, Д. Новый метод создания Т-клеток химерного антигенного рецептора, дефицитных по Т-клеточным рецепторам. Blood Adv. 2 , 517–528 (2018).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Graham, C., Jozwik, A., Pepper, A. & Benjamin, R. Аллогенные клетки CAR-T: больше, чем простота доступа? Ячейки 7 , 155 (2018).
CAS PubMed Central Google ученый
Иригучи, С. & Канеко, С. На пути к развитию настоящей «готовой» синтетической Т-клеточной иммунотерапии. Cancer Sci. 110 , 16–22 (2019).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Zakrzewski, J. L. et al. Иммунотерапия опухолей через барьеры MHC с использованием предшественников аллогенных Т-клеток. Нат. Biotechnol. 26 , 453 (2008).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Папапетру, Э.П., Коваловский, Д., Белойл, Л., Сант’анджело, Д. и Саделайн, М. Использование эндогенного miR-181a для разделения экспрессии трансгенного антигенного рецептора в развивающихся по сравнению с посттимическими Т-клетками в гемопоэтических химерах мыши. J. Clin. Вкладывать деньги. 119 , 157–168 (2009).
CAS PubMed Google ученый
Themeli, M. et al. Получение опухолевых Т-лимфоцитов человека из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток для лечения рака. Нат. Biotechnol. 31 , 928 (2013).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
van der Stegen, S. et al. Получение клональных антигенспецифических цитотоксических Т-лимфоцитов CD8αβ + из возобновляемых плюрипотентных стволовых клеток для лечения Т-клетками в готовом виде. Кровь 130 (Приложение 1) , 163 (2017).
Google ученый
Clarke, R. L. et al. Abstract LB-108: Получение готовых цитотоксических Т-клеток, не содержащих TCR, нацеленных на CAR, из возобновляемых плюрипотентных клеток для иммунотерапии рака.