Как проверить юридическую чистоту авто: Проверка юридической чистоты автомобиля | Авто-подбор.рф

Проверка юридической чистоты автомобиля перед покупкой — Автокод

По статистике, 80% автолюбителей совершают сделку, опираясь на искренние заверения продавца об идеальном состоянии машины и прилагаемых документов. Проблемы с законом настигают через несколько месяцев, а то и год или два после приобретения транспорта. Авто оказывается в залоге у банка, кредите, угоне, розыске… А дальше судебные тяжбы и большая вероятность расстаться с любимой ласточкой навсегда. Чтобы обезопасить себя от подобных уловок мошенников, необходимо проверить автомобиль перед покупкой на юридическую чистоту.  Пробить машину перед покупкой по гос. номеру или VIN в режиме поможет сервис «Автокод».

Что такое юридическая чистота

Понятие юридической чистоты подразумевает соответствие всех данных об автомобиле законодательным нормам Российской Федерации. Это значит, что:

• Документы на авто оригинальны и не являются подделкой.
• История эксплуатации машины не имеет проблем с законом (например, авто не находится в угоне).
• Конструкция машины не подвергалась никаким вмешательствам в целях незаконной продажи авто (скрученный пробег и т.д.).

Чтобы избежать проблем с постановкой на учет приобретенной машины, важно пробить ее автоисторию. У юридически чистой машины не возникнет сложностей с регистрацией в органах ГИБДД.

Зачем нужна проверка юридической чистоты автомобиля перед покупкой

Никита Орлов, автоэксперт, генеральный директор Podberi-Auto.Ru:

— Каким бы красивым на первый взгляд автомобиль ни был, помимо проверки технической части, необходимо проверить юридическую чистоту машины. Приобретаемый автомобиль может оказаться с запретом на регистрационные действия, если он куплен в кредит, или его владелец является злостным неплательщиком штрафов или алиментов. Приобретая автомобиль с запретом на регистрационные действия, вы обрекаете себя на долгие судебные разбирательства с продавцом, которые не известно, чем закончатся. Все это время вы не сможете ездить на автомобиле, так как постановка его на регистрационный учет будет невозможна.

Проверяя автомобиль перед покупкой по vin или по номеру, вы гарантируете себе спокойствие и отсутствие проблем в будущем.

Что будет, если не сделать проверку на юридическую чистоту перед покупкой

Андрей, продал автомобиль в залоге:

— Не успел я продать авто, как на следующий день позвонил мой покупатель и стал требовать деньги обратно. Уверял меня в том, что машина находится в залоге! Об этом я слышал впервые. Но покупатель не врал. Оказалось, что в банк её заложил мужик, у которого эту машину покупал я.

6 месяцев длится это разбирательство. Новый владелец, бедняга, по решению  суда признан  недобросовестным покупателем. Причём дело завели между ним и тем, кто продал мне машину. Я пока прохожу свидетелем. Чем дело кончится – непонятно. Сейчас мужик, который купил машину у меня, хочет разорвать договор купли-продажи. Как проверить машину на юридическую чистоту, я до этого даже и не знал.

Елена, купила машину в угоне:

— Купили машину и поехали в МРЭО — регистрировать её на себя. Чем-то она им там показалась подозрительной, и её отправили в очередь на экспертизу. Где проверить авто на юридическую чистоту, нам было неизвестно. В итоге она простояла месяц на территории ГУВД, а у нас отобрали ключи и все документы на неё. В конце концов, сообщили, что перебит VIN номер.  Как следствие — завели дело, а нас превратили в свидетелей. Все случилось весной 2017 года. На данный момент дело так и не возбудили и документы об изъятии так и не вручили. Даже личные вещи по-прежнему лежат в машине! Я уже не говорю о том, что муж успел оформить на неё годовую страховку, которая прогорит просто так, и купил новый аккумулятор.

Как проверить юридическую чистоту автомобиля через Автокод

Проверка юридической чистоты машины происходит в 3 шага:

• Шаг 1: Укажите гос. номер или VIN машины в строке ввода.
• Шаг 2: Нажмите на кнопку «Проверить авто».
• Шаг 3: Нажмите на кнопку «Купить» (При наличии промокода – введите его в нужную строку). 

В течение 5 минут вы станете обладателем всей подноготной желаемого автомобиля: находится ли авто в залоге, в угоне, в утилизации; реальный пробег, таможенная история, история штрафов, имеются ли на машине ограничения ГИБДД и другую информацию.

Преимущества Автокод

Проверить авто на юридическую чистоту по vin или гос. номеру поможет сервис Автокод. Проверка онлайн на сайте отражает весь жизненный цикл автомобиля от места сборки до точки продажи. Салоны, специализирующиеся на скупке подержанных авто, доверяют сервису Автокод и также прибегают к его услугам.

Почему стоит выбрать Автокод? Несколько причин:

• проверка автомобиля по 16 официальным источникам: по базе ГИБДД, по базам ФНС, ФТС, ФНП, РСА и другим;
• возможность проверки автомобиля с помощью регистрационного номера;
• время проверки составляет всего 5 минут;
• наличие мобильных приложений для Android и IOS — проверить автомобиль можно прямо на сделке;
• работает служба техподдержки;
• каждый отчет сохраняется в личном кабинете, ссылка на него приходит на электронную почту и на телефон sms-сообщением.

Помните! Юридическая проверка автомобиля убережёт вас от потери средств, времени и нервов. Знание слабых мест авто выгодно для вас, так как 85% продавцов готовы снизить цену во время торга, если им предоставить для этого аргументы. С помощью проверки на Автокод вы совершите удачную и безопасную покупку.

Проверить юридическую чистоту машины прямо сейчас!

Проверка автомобиля на юридическую чистоту

Каждый человек, который планирует приобрести автомобиль на вторичном рынке, обязательно задумывается о том, как обезопасить себя от покупки технически неисправной машины или авто, находящегося в залоге или угоне.

С технической стороны все довольно просто: даже если покупатель недостаточно хорошо разбирается в автомобилях, можно пригласить знакомого или специалиста, который способен провести тщательную диагностику перед покупкой. Проверка юридической чистоты всегда доставляла немало проблем. Несколько лет назад для этого необходимо было иметь знакомых в ГИБДД, которые могли бы проверить транспортное средство по базе на предмет угона. Второй вариант – самостоятельно заехать на пост ГАИ и за умеренную плату воспользоваться помощью инспекторов (такой вариант был не совсем законным, но довольно популярным и эффективным).

Как проверить автомобиль на юридическую чистоту?

На сегодняшний день проверка автомобиля занимает не более 15 минут и даже не требует посещения каких-либо госучреждений. Введение новых электронных сервисов по линии ГИБДД, а также принятие новых законов позволяют значительно упростить этот процесс. Опытные юристы советуют разделить проверку подержанного автомобиля на два этапа.

Первый – воспользоваться электронным сервисом на сайте Госавтоинспекции России. По VIN-коду автомобиля в течение 5 минут Вы сможете получить исчерпывающую информацию:

• находится ли автомобиль в угоне;
• наложен ли на транспортное средство арест;
• может ли продавец отчуждать автомобиль (дарить, продавать, делать предметом залога).

Второй этап проверки более сложный и требует небольшой теоретической подготовки. В июле 2014 года в России начал работу Реестр залогового имущества. Этому способствовали внесения изменений в Закон о нотариате и Гражданский кодекс РФ. Создана единая база данных, в которую оперативно вносятся все сведения об имуществе, находящемся в залоге у банков, а также физических и юридических лиц. Сделать запрос и получить необходимую информацию может любой человек, причем совершенно бесплатно. Для этого достаточно воспользоваться ресурсом www.reestr-zalogov.ru, ввести VIN-код автомобиля и подождать несколько минут.

Принцип работы и эффективность

В соответствии с изменениями, внесенными в статью 339 Гражданского кодекса РФ, стороны договора обязаны своевременно добавлять в реестр информацию о залоговом имуществе. А согласно статье 352 договор залога автоматически прекращается, если это имущество было безвозмездно приобретено третьим лицом, не знающим о залоге.

На практике банки, а также физические и юридические лица всегда передают информацию в Реестр залогового имущества. В противном случае, если заложенный автомобиль будет приобретен по договору купли-продажи, то банк не сможет забрать его у нового владельца. Информация в реестре полностью точна и актуальна.

Помните, что Реестр залогового имущества – это бесплатный и к тому же общедоступный ресурс. Не пренебрегайте своим правом проверить юридическую чистоту приобретаемого автомобиля. Ведь если после покупки выяснится, что автомобиль находился в залоге, банк легко отберет его у Вас, сославшись на то, что покупатель мог, но не хотел проверять имущество на предмет залога.

Семейное положение

О том, что перед заключением договора купли-продажи необходимо проверить документы продавца, знают все. При этом обязательно проверьте наличие или отсутствие штампа о семейном положении. Согласно статьям 34 и 35 Семейного кодекса РФ все нажитое в браке имущество является совместной собственностью, и распоряжаться им можно лишь с согласия обоих супругов. Позаботьтесь о том, чтобы на договоре купли-продажи присутствовало письменное разрешение второй половины на отчуждение автомобиля. В противном случае, если автомобиль очень дорогой, а супруги находятся на стадии развода, сделка будет легко оспорена в суде, а купленное Вами имущество разделено между мужем и женой.

Как показывает практика, процесс проверки автомобиля на юридическую чистоту не очень сложен и доступен для большинства граждан. Данные советы адресованы тем, кто планирует самостоятельно покупать автомобиль на вторичном рынке. Если Вы решили сделать покупку в дилерском салоне, то о юридических тонкостях можно не беспокоиться. К примеру, в салонах ГК FAVORIT MOTORS все автомобили с пробегом проходят тщательную юридическую проверку, а вероятность приобрести «серый» автомобиль сведена к нулю.

Юридическая проверка автомобиля в Минске

Почему нужно проверять автомобиль на юридическую чистоту

Первый риск, с которым сталкивается покупатель – машина находится в угоне или розыске, имеет криминальное прошлое. Будьте особенно бдительны в том случае, если вам предлагают авто в идеальном состоянии по цене значительно ниже рыночной. 

Если незадачливый покупатель купил автомобиль, числящийся в угоне, его ждут следующие проблемы: 

1. Ограничение на использование автомобиля, его отправят на штрафстоянку до выяснения обстоятельств.

2. Судебные разбирательства с участием предыдущего владельца.

Следующий риск – запрет из-за задолженностей предыдущего владельца. Ограничения на автомобиль могут накладываться по разным причинам: долги по кредитам, ипотеке, коммунальным платежам, налогам, алиментам. В любом из этих случаев, покупатель снова столкнется с проблемами. Придется разбираться в суде, кто, кому и сколько должен. Иногда покупатели машины с ограничениями из-за долгов самостоятельно перекрывают эти платежи, чтобы беспроблемно ездить на новой машине. 

Еще одна возможная проблема – поврежденный VIN-номер. Он может быть: 

• перебит, чтобы скрыть факт угона транспортного средства;

• поврежден, вследствие серьезного ДТП.

В обоих случаях новый владелец сталкивается с проблемами: машина отправляется на стоянку до выяснения обстоятельств повреждения, возможно придется доказывать свои права владения через суд. В такой ситуации возможна и полная конфискация автомобиля без возмещения его стоимости. 

Проверка авто на залог и юридическую безопасность – обязательная мера при приобретении БУ-автомобилей. Риски сопряженные с покупкой без такой проверки слишком высоки, чтобы пренебрегать проверкой. Мы предлагаем услуги комплексной проверки автомобиля через сервисы ГАИ с участием профессионалов. Заказывайте услуги по телефону +375 (29) 535-98-13 или оставляйте заявку на сайте.

Проверка юридической чистоты авто | AUTOLAB

Проверка на угон

Одна из самых неудачных ситуаций покупки подержанной машины состоит в том, чтобы приобрести украденный автомобиль. В этом случае покупатель теряет и автомобиль и деньги, которые он дал за него. Практика показывает, что проверка на угон – это обязательное действие, так как случаи мошенничества остаются неприятной реальностью. Чтобы сэкономить время на длительный судебный процесс, который скорее всего не даст положительного результата, лучше заранее оградить себя от будущих проблем. Наши специалисты проверят транспортное средство, в ходе чего будет точно известно – украден ли автомобиль. Мошенники могут намеренно испортить документ или якобы потерять его для получения дубликата, куда и внесут необходимые поправки. В ходе проверки все мошеннические схемы быстро определяются.

Проверка подлинности документов на авто

Мы прилагаем все усилия, чтобы покупка автомобиля за доступную цену в России не стала роковой ошибкой. На сегодня авторынок разросся до крупных масштабов, поэтому не каждый продавец имеет хорошую репутацию, отличается честностью и не пытается обмануть клиента. Наша компания поможет вам осуществить безопасную сделку купли/продажи за счет  проверки юридической чистоты автомобиля. Помните, что решить вопросы, связанные с поддельными документами, будет сложно, долго и довольно проблематично.

 

Проверка подлинности документов на авто подразумевает:

·         выявление изменений в идентификационных обозначениях, например, таких как номер кузова, код двигателя;

·         проверка подлинности документов помогает выявить, не числится машина в розыске.

Проверка нахождения авто под залогом

Единственным юридически правильным способом продать заложенный транспорт является договоренность с потенциальным покупателем. Он может оплатить в полном объеме ссуду банку и вручить разницу между оплатой и стоимостью автомобиля продавцу. Так или иначе владелец обязан уведомить покупателя о статусе автомобиля. Иначе сделка может быть лишена законной силы, и затем бывший владелец транспорта должен возвратить деньги покупателю.

Обратите внимание! Машина под залогом запрещено дарить, продавать, конструктивно изменять и выдавать доверенность на его использование!

Проверка нахождения авто под залогом позволит быстро выявить недобросовестных продавцов, а также избежать лишних финансовых трат. Наши специалисты проверят юридическую чистоту машины и тем самым оградят вас от мошеннических действий.

Проверка авто в кредите

Если по ряду причин покупатель прежде не проверил транспортное средство перед покупкой, то появляется большая вероятность, что машина находится в кредите. В данном случае недобросовестный продавец не снял обременение с автомобиля и уже скоро банк может потребовать, чтобы новый владелец погасил задолженность или возвратил банку транспортное средство.
Конечно, покупатель может всегда подать иск в суд на мошенника, но вероятность выигрыша не такая уж большая. Чтобы не произошло таких ситуаций, проверка нахождения авто в кредите нашими экспертами убережет вас от этого. Стоимость наших услуг доступа буквально каждому автолюбителю. В любом случае цена за проверку автомобиля в нашей компании значительно ниже, чем возможные финансовые потери от покупки подозрительного транспортного средства.

Юридическая чистота транспортного средства

Для того, чтобы транспортная компания добилась успеха в своей отрасли, ей необходимо позаботиться о том, чтобы обзавестись достаточным количеством единиц транспортных средств. Однако не каждой компании под силу приобретать новые грузовые автомобили, поэтому, чаще всего, они приобретают транспортные средства бывшие в эксплуатации.

При этом большая часть покупателей верит на слово продавцам транспортного средства и не проверяют юридическую чистоту приобретаемого автомобиля. Однако такое поведение в корне неверно, поскольку после приобретения грузового автомобиля, не проверив заранее его юридическую чистоту, можно столкнуться с рядом проблем.

Так, например, может оказаться так, что грузовик в залоге или был куплен в кредит. Еще больше проблем может возникнуть из-за того, автомобиль числиться в угоне. Все эти неприятности обязательно приведут к судебным тяжбам, которые могут затянуться на продолжительный промежуток времени. К тому же, по итогу все это в ряде случаев приводит к тому, что транспортное средство будет конфисковано.

В настоящее время проверить чистоту транспортного средства не так уж сложно. В сети Интернет можно найти достаточно большое количество специальных сервисов, которые позволяют получить информацию о транспортном средстве, зная его гос.номер или VIN.

Юридическая чистота. Что это?

Под юридической чистотой транспортного средства принято понимать соответствие всех сведений о транспортном средстве законодательству РФ. То есть, в первую очередь, идет речь о том, что все документы на автомобиль должны быть оригинальными, а не поддельными. Кроме того, важно проверить историю эксплуатации транспортного средства. Она не должна быть никаким образом связана с проблемами с законом. Прежде всего проверяется, не числится ли транспортное средство в угоне.

Также важно проверить не подвергалось транспортное средство никаким вмешательствам. Все дело в том, что любые изменения в конструкции транспортного средства должны быть оформлены соответствующим образом. Даже установка газового оборудования на автомобиль расценивается как изменение конструкции. Все они должны быть оформлены в ГИБДД. Процедура изменения конструкции транспортного средства обязательно проходит процедуру экспертизы, на которую владелец ТС получает соответствующий документ.

Если проверить заблаговременно чистоту грузового автомобиля, то можно избежать большого количество проблем, которые могут возникнуть в процессе постановки транспортного средства на учет.

Зачем стоит проверять юридическую чистоту

Эксперты, которые занимаются покупкой и продажей транспортных средств, советуют при приобретении грузового транспорта проверять не только его техническое состояние, но и юридическую чистоту. К сожалению, на практике покупатели грузовых автомобилей сталкиваются с тем, что приобретаемый автомобиль может быть с проблемами.

В некоторых случаях транспортное средство может иметь запрет на произведение транспортного средства. В таком случае поставить автомобиль на учет не получится. А для транспортной компании важно, чтобы все транспортные средства были поставлены на учет.

Также много проблем будет с тем автомобилем, который находится в залоге или куплен в кредит. Нередко транспортное средство оказывается в залоге в связи с тем, что владелец транспортного средства не платит алименты.

Если во время регистрации грузового автомобиля выяснится, что имеются препятствия для этой процедуры, то покупателю придется выяснять с бывшим владельцем, что делать дальше. Пройдет довольно много времени, что для любой компании недопустимо. Ведь время — деньги. Приобретенный автомобиль должен работать и приносить прибыть, а не стоять без дела.

Проверка юридической чистоты автомобильного средства — это обязательная процедура при покупке автомобиля. На официальном сайте ГИБДД можно получить такого рода информацию, для этого достаточно ввести государственный номер или ВИН автомобиля. На проверку потребуется всего несколько минут. Процедура эта очень важная и крайне полезная. Поэтому забывать о ней не стоит. Также имеются и другие сервисы в сети Интернет для проверки автомобилей.

Видео:Юридическая чистота машины — это вам не по базам пробить!

Поиск запроса «юридическая чистота транспортного средства» по информационным материалам и форуму

Юридическая проверка автомобиля в Санкт-Петербурге. Проверка авто на залог и кредит.

Юридическая проверка автомобиля — обязательная мера перед покупкой

  Покупая подержанный автомобиль на вторичном рынке, есть большой шанс «напороться» на машину, которая находится в угоне, либо побывала в аварии. Заманчивые цены, срочная
продажа и быстрое оформление документов — все это является существенной причиной для того, чтобы провести проверку юридической чистоты автомобиля.

    Обязательное внимание перед покупкой всегда стоит уделять техническому состоянию транспортного средства. Очень часто продавцы стараются «замаскировать» технические неполадки, а ржавые и проблемные кузовные элементы скрыть под слоем новой блестящей краски. Для того, чтобы не «попасть на удочку» таких продавцов, покупателю следует воспользоваться услугами автоэксперта, который имеет немалый опыт в данной области и все необходимое оборудование, позволяющее за считанные минуты сказать, в каком состоянии находится транспортное средство, сколько на нем можно еще проехать и через какой промежуток времени потребуется замена деталей.

   Проверка юридической чистоты автомобиля очень важна. Более простыми словами эта процедура называется проверкой легальности машины, и она не менее важна, чем проверка реального технического состояния. Очень часто люди сталкивались с ситуациями, когда они отказывались от проведения юридической проверки автомобиля и буквально через месяц сталкивались с огромным количеством проблем, особенно в финансовом плане. Поэтому рекомендуем подумать, стоит ли та неимоверная скидка, которую предлагает продавец под предлогом необходимости срочной продажи транспортного средства той суммы, которую вы выложите при возникновении неожиданных проблем. Как правило, после продажи таких продавцов просто не найти, телефоны не отвечают, а на вторичном рынке настолько много людей, что искать одного человека просто бессмысленно.

   Проверка чистоты авто включает в себя проверку на угон, кредит и растаможку. Основным документом транспортного средства является ПТС — паспорт автомобиля. Аналогично с паспортом человека, в паспорте авто отмечаются главные моменты, такие как постановка на учет. Также там указываются технические характеристики и идентификационные данные. Если вам предлагают приобрести машину из-за границы, рекомендуют особое внимание уделять паспорту, выписанному таможенниками, так как только таможня может дать гарантии того, что авто было ввезено в страну легально.

    Важно знать, что проверка авто на арест, залог и другие действия должна происходить только профессионалом, так как покупатель самостоятельно не сможет проверить подлинность документов и насколько они правильно составлены. На сегодняшний день услуга под названием проверка автомобиля на залог, кредит или просто юридическую чистоту является весьма востребованной, так как немало транспортных средств на вторичном рынке продаются после угона. Также очень частым случаем является продажа машин, находящихся в кредите или залоге. Давайте же рассмотрим, как происходит каждая из проверок.

Проверка автомобиля на арест

   Арест на автомобиль накладывается только по решение суда. Как правило, такая машина забирается на штраф-стоянку до тех пор, пока должник не выплатит задолженность в полном объеме, но бывает так, что приставы описывают имущество и за тот период времени пока уведомление об аресте дойдет в ГИБДД, машина может быть успешно переоформлена и перепродана. В результате новый покупатель сталкивается с огромным количеством проблем, появившихся непонятно откуда. Для того, чтобы этого не возникло, рекомендуем обратиться в нашу компанию, где специалисты с многолетним опытом проведут мониторинг транспортного средства в самые кратчайшие сроки.

Проверка автомобиля на кредит

   Когда у людей не хватает материальных средств для того, чтобы ежемесячно гасить долг по кредиту на приобретенный автомобиль у них остается несколько вариантов решения этой проблемы:

— продать автомобиль на вторичном рынке, указав то, что он находится в кредите;

— отдать транспортное средство в банк в качестве погашения кредита в полном объеме;

— либо продать машину по поддельным документам.

— либо продать машину по дубликату ПТС.

    Причем самое последнее является наиболее распространенным, но с дальнейшими проблемами сталкивается уже человек, который приобрел машину. Спустя месяц на имя покупателя могут начать приходить уведомления относительно выплаты кредита на купленную машину. В результате найти продавца оказывается довольно трудно, а покупатель вместо радости от приобретения получает новую «головную боль», решить которую сразу не так просто.

   Для того, чтобы не сталкиваться с подобными ситуациями можно разбираться во всем самостоятельно, изучая советы автолюбителей, постоянно искать номера в базах данных и проверять на подлинность все документы. А можно доверить это дело профессионалам, работающим в нашей компании. Мы выполним тщательный мониторинг выбранного вами транспортного средства. С нами вы можете быть уверены, что вам не продадут «кота в мешке». Заказав у нас услугу проверки автомобиля на юридическую чистоту, мы предоставим такую информацию как:

— находится ли автомобиль в залоге;

— находится ли машина в кредите;

— числится ли транспортное средство в угоне;

— находится ли авто в аресте;

— предоставляется информация о месте и дате регистрации транспортного средства и многое другое.

  Помните, что проверка машины на легальность позволит вам спать спокойно и быть уверенным в завтрашнем дне.

Как проверить юридическую чистоту автомобиля

Всем известно, что наличие собственного транспорта для современного человека — это не роскошь и даже не средство передвижения, а незаменимый помощник в бешеном ритме жизни. Поэтому так важно не допустить ошибок при его покупке. Приобретая подержанное авто, очень важно проверить его технические параметры. Нужно быть уверенным, что такая дорогая покупка будет надёжным и безопасным приобретением. После того как вы осмотрели внешний вид, убедились в технической исправности, наступает следующий этап — проверка юридической чистоты автомобиля.

Следующий этап — проверка документов на авто

Этот этап включает в себя несколько основных пунктов:

1. Проверка документов на автомобиль.
2. Проверка по базам ГИБДД на нахождение в розыске.
3. Находится ли транспортное средство в залоге.
4. Таможенная проверка (для ввезённых из-за рубежа машин).

Рассмотрим каждый из них по порядку.

Проверка документов на транспортное средство

Для начала определимся со списком документов, которые в обязательном порядке должны быть в наличии у продавца. Это:

1. Паспорт транспортного средства (ПТС).
2. Свидетельство о регистрации ТС (техпаспорт).
3. Доверенность на имя продавца, заверенная нотариально (если продавец не является владельцем авто).

Свидетельство о регистрации ТС (техпаспорт)

Главный документ — это ПТС. Нет паспорта — нет машины. Первое, на что обращаем внимание, документ должен быть оригинальным. Если же он окажется дубликатом, выданным взамен старого или утерянного документа, то лучше откажитесь от покупки.

Нелишним будет проверить документы, удостоверяющие личность самого продавца. Таким образом можно посмотреть, с кем имеешь дело, и узнать, есть ли у него право распоряжаться имуществом.

Далее, смотрим, сколько собственников вписано в ПТС. Там должны обязательно быть свободные места для внесения новых владельцев. Для чего это нужно: если нет свободного места в документе, поменять его на новый может только прежний собственник. Для получения дубликата взамен старого паспорта потребуется его личное присутствие в МРЭО ГИБДД. А с дубликатом ПТС, из-за осложнений проверки юридической чистоты, автомобиль будет труднее продать. В любом случае частая смена владельцев должна вызвать у вас подозрения.

Видео — проверка юридической чистоты автомобиля:

Проверка ПТС на подделку

Бланк паспорта транспортного средства должен быть выполнен на предприятии «Гознака» и иметь свои степени защиты.

Посмотрим бланк на просвет. Бумага должна содержать вкрапления, как на денежных купюрах Банка России. Хорошо видны водяные знаки — RUS, полоски и звёзды. Надпись «Паспорт транспортного средства» не гладкая, а рельефная на ощупь.

Обратим внимание на голограмму. Она должна быть в виде полоски или кружка. Поверхность яркая, глянцевая, имеющая специфическое переливающееся изображение. Надписи на голограмме чёткие и легко читаются. Естественно, она не должна быть приклеена, например, скотчем.

Бланк ПТС должен иметь степени защиты

На обратной стороне оригинального бланка слева вверху есть так называемая розочка. При изменении угла наклона, рисунок меняет цвет с зелёного на серый. Если провести по нему пальцем, можно почувствовать, что он объёмный.

Итак, если внешний вид ПТС нареканий не вызвал, читаем и сверяем его содержимое. Обращаем внимание на серию и номер бланка. Две первые цифры указывают на код региона, в котором был выдан документ. Они должны соответствовать печати завода-изготовителя (если автомобиль произведён в России). Печать ставится обычно в нижнем левом углу рядом с датой выдачи паспорта и подписью ответственного лица. В настоящем документе указывается организация-изготовитель, её адрес и наименование организации, выдавшей паспорт.

В документах автомобиля, ввезённого из-за рубежа, ставится печать таможни и указывается название пункта, выдавшего ПТС. Более подробно об этом чуть ниже.

VIN-код для проверки автомобиля

Отдельно несколько слов надо сказать про VIN-код. Это уникальный номер автомобиля. Он состоит из определённой комбинации букв и цифр, которая несёт в себе информацию о дате выпуска, характеристиках транспортного средства, а также о заводе-изготовителе. Этот код понадобится нам для дальнейшей проверки юридической чистоты авто.

Следует обратить внимание и на то, что если в конструкцию автомобиля были внесены изменения, то они должны быть отмечены в паспорте. На них должно быть выдано разрешение.

Проверка автомобиля по базам ГИБДД

Приобретая такую дорогую вещь, как автомобиль, хочется быть уверенным в законности своих прав. Самым достоверным источником, с помощью которого можно проверить юридическую чистоту автомобиля, является база ГИБДД. Основные параметры, по которым осуществляется такая проверка, это:

1. VIN-кода автомобиля, его подлинность и происхождение.
2. Ограничение регистрационных действий в ГИБДД.
3. Розыск.
4. Угон.
5. Отсутствие судебных арестов.

Идеальным вариантом будет покупка автомобиля, не снятого с учёта прежним владельцем. Вместе с ним можно поехать в ближайший МРЭО ГИБДД, где проверят всю информацию, которая касается этого транспортного средства. Если машина «чистая», заключаем договор купли-продажи и оформляем смену владельца.

Проверка авто по базам ГИБДД

В случае если автомобиль уже снят с учёта, нужно договориться с владельцем и доехать до отдела ГИБДД или хотя бы до ближайшего поста ДПС. Обращаемся к инспектору с просьбой сделать запрос информации в базе данных с целью проверки авто на юридическую «чистоту». Для этого предоставляем выписанный нами ранее VIN-код и, непосредственно, само транспортное средство. Если результат удовлетворительный, заключаем договор купли-продажи и едем регистрировать уже свою машину.

Есть ещё один вариант проверки автомобиля на нахождение в розыске, в угоне или на какие-либо ограничения регистрационных действий. Если есть выход в интернет, то можно зайти на сайты, которые предлагают по VIN-коду, а в случае его отсутствия, по номеру кузова или шасси получить нужную информацию. Самые известные и популярные — это сайт ГИБДД и auto.ru. Результат выдаётся быстро и, главное, бесплатно.

Автомобиль в залоге

Сегодня мало кто может похвастаться отсутствием кредитов. Хочется же купить машину подороже, посолиднее. Кому-то просто хочется купить машину, а денег не хватает. Вот и получается, что очень большой процент автолюбителей ездит не совсем на своих автомобилях. И довольно часто пытается их продать. Вместе с кредитом.

К сожалению, в связи с Российским законодательством нигде нет единой базы данных о транспортных средствах, находящихся в залоге у банка. В этом случае гарантией юридической чистоты автомобиля является наличие у владельца оригинала ПТС.

Нужно учесть, что некоторые банки выдают оригинал ПТС на руки владельцу до того, как он погасит кредит. Но тогда в МРЭО на автомобиль накладываются регистрационные ограничения и снять с учёта при продаже не получится.

На видео подробно — как проверить авто на залог:

Если машина в залоге, то оформляется так называемый договор поручения. Это должно быть зафиксировано в пункте «Особые отметки» ПТС. Чтобы убедиться в закрытии кредита, нужно попросить продавца предъявить письмо из банка, свидетельствующее об отсутствии у него задолженности. Ещё можно посмотреть договор купли-продажи из автосалона с прикреплёнными к нему кассовыми чеками. При отсутствии подобных документов следует воздержаться от этой покупки.

Если вы всё-таки решили приобрести транспортное средство, кредит за которое ещё не погашен, то едете с продавцом в банк и вносите остаток долга. Банк выдаёт оригинал ПТС, и вы становитесь законным владельцем.

Есть ещё один способ хоть как-то обезопасить себя при покупке автомобиля. Впишите в договор купли-продажи отдельный пункт, что собственник гарантирует отсутствие залога на продаваемый им автомобиль. Также укажите реальную сумму, на которую вы договорились. Тогда, в случае обмана, договор будет признан недействительным и продавец будет обязан вернуть вам все деньги.

Таможенная проверка

Вы решили купить иномарку. И вам понравилась ввезённая из-за рубежа. В первую очередь обращаем внимание на документы.

Паспорт транспортного средства должен быть оригинальным, как говорилось ранее, а не дубликатом. Нужно посмотреть, где и кем он выдан. ПТС любого автомобиля, официально ввезённого из-за рубежа, даже если это отечественная марка, выдаётся таможней. Об этом свидетельствует таможенная печать в левом нижнем углу документа, а также наименование таможенного пункта, выдавшего паспорт, и подпись таможенника.

Отдельно надо сказать про пункт «Таможенные ограничения» в ПТС. Обычно встречаются такие варианты заполнения, как «Платежи оплачены, отчуждение разрешено» и «Таможенных ограничений нет». Ещё можно встретить надпись «Ввоз на остальную часть таможенной территории РФ и таможенного союза разрешён при условии оплаты таможенной пошлины и других платежей». Такая формулировка существовала на территории Калининградской области до 2007 года, когда там действовали таможенные льготы. Эксплуатация таких автомобилей разрешалась, соответственно, только на этой территории.

Ваша внимательность обеспечит безопасность приобретения авто

Теперь, исходя из названия статьи, вы, вероятно, зададитесь вопросом, а где собственно секреты? Особенно если учесть, что всё можно посмотреть в документах.

Отвечу, что главный секрет — это ваша внимательность к мелочам. Главное — не торопитесь и потратьте чуть больше времени. Решение задачи о том, как проверить юридическую чистоту автомобиля, обеспечит вам спокойный сон и наслаждение от езды на своей машине.

В заключение хотелось бы отметить, что в условиях суровой российской действительности ни одна проверка не может дать стопроцентной гарантии юридической чистоты автомобиля. Покупка транспортного средства в наши дни — это большая лотерея, в которую везёт далеко не всем. Но вам в этом деле пусть сопутствует удача!

Чистота золота: как проверить чистоту золота

Большинство из нас посещают наш местный ювелирный магазин, чтобы купить золотые украшения и украшения, особенно в окрестностях Дхантераса. Теперь можно даже купить золотые украшения в Интернете. Но как проверить, чистое ли золото, которое вы купили?

Для этого Бюро индийских стандартов (BIS), государственный орган, удостоверяет чистоту купленного вами золота. Процесс подтверждения чистоты золота называется пробирным клеймом. Согласно веб-сайту BIS, схема клеймения преследует две основные цели:

а) Для защиты общества от фальсификации
b) Обязать производителей соблюдать установленные законом стандарты тонкости / чистоты.

Также читают: Как ювелиры рассчитывают цену на золото, которое вы покупаете

Согласно веб-сайту BIS, есть четыре компонента, которые следует искать в золотых украшениях с пробой, чтобы убедиться в чистоте золота, а именно:
1. Знак BIS;
2. Чистота в каратах и ​​проба;
3. Идентификационный знак / номер Центра пробирных и пробирных работ;
4. Идентификационный знак / номер ювелира.

1. BIS Mark
Любые золотые украшения, отмеченные пробой BIS, будут иметь логотип BIS, указывающий на то, что их чистота проверена в одной из лицензированных лабораторий.Согласно веб-сайту BIS, это единственное агентство в Индии, одобренное правительством для клеймения золотых изделий любого типа, чтобы гарантировать их чистоту.

Однако схема маркировки BIS является добровольной, не все ювелиры предлагают украшения с маркировкой BIS. Некоторые ювелиры предлагают свои собственные пробы ювелирных изделий, которые не проверяются BIS. Поэтому перед покупкой золотых украшений вы должны уточнить у ювелира, есть ли у них клейма BIS.

Помните, что с января 2021 года золотые украшения будут обязательно иметь пробу.Однако уведомления по этому поводу еще не было.

2. Чистота в каратах и ​​проба
Чистота золота обозначается двумя способами: в каратах (обозначается как KT) и числом пробы. Когда чистота золота измеряется в каратах, 24 карата считается самой чистой формой золота. Но золото 24 карат считается слишком мягким, чтобы его можно было превратить в какие-либо украшения или украшения. Поэтому некоторые другие металлы, такие как серебро и цинк, добавляют к золоту, чтобы превратить его в украшения.

Проба золота — еще один способ измерения чистоты золота.Чистота измеряется в частях на тысячу. Согласно веб-сайту Всемирного совета по золоту, 24KT должно быть 1,0, то есть 24/24, но, вероятно, в золоте есть небольшие примеси, и его можно аффинировать только до уровня чистоты 999,9 части тысячи.

Согласно веб-сайту BIS, с 1 января 2017 года клеймение золота проводится только для трех уровней чистоты, то есть карат. Это следующие:

22K916	Соответствует 22 карат
18K 750	Соответствует 18 карат
14K585	Соответствует 14 карат

Источник: веб-сайт BIS

Номер пробы и проба BIS, нанесенные на ювелирное изделие, указывают на то, что BIS сертифицировал его на соответствие уровню тонкости / чистоты, которые выбиты на нем как часть клейма.

3. Марка пробирно-пробирного центра / номер
Лаборатория, в которой проводится оценка ваших золотых украшений на предмет их чистоты, также должна нанести на ювелирные изделия свой логотип. Только лицензированные лаборатории BIS могут проверить чистоту золота. Проверить, лицензирован ли центр клеймения BIS или нет, можно на их сайте. Нажмите здесь, чтобы проверить логотип центра клеймения на ваших украшениях.

Четыре знака чистоты золота
Изображение с веб-сайта BIS

4.Клеймо ювелира
Ювелирный магазин, в котором вы покупаете золотые украшения, также ставит свой опознавательный знак. Этот знак может принадлежать сертифицированному BIS ювелиру или изготовителю ювелирных изделий.

BIS на своем веб-сайте опубликовал список ювелиров, сертифицированных BIS. К списку можно получить доступ здесь. В списке представлены имена как золотых, так и серебряных ювелиров, сертифицированных и лицензированных BIS. Здесь указаны имена и адреса ювелиров, а также дата, до которой действует их лицензия в BIS.

Для золотых украшений с пробой до 31 декабря 2016 г.
Если вы купили золото 31 декабря 2016 г. или ранее, то на золоте есть дополнительный компонент. До пересмотра правил, вступивших в силу с 1 января 2017 года, схема клеймения BIS состояла из пяти компонентов.

Пятый компонент — год маркировки. Это была кодовая буква, обозначающая год маркировки ювелирных изделий, определяемый BIS. Например, буква «А» используется для обозначения 2000 года, а буква «J» — для обозначения 2008 года.

Что нужно помнить
1. За получение ювелирных изделий необходимо внести дополнительную плату. Согласно веб-сайту BIS, за каждый золотой предмет взимается 35 рупий плюс налоги. За партию взимается минимум 200 рупий плюс налоги.
2. Проба не производится мгновенно. Проверка чистоты золота может занять от пяти до шести часов, прежде чем на него будет нанесено клеймо.
3. Если у вас есть жалоба на ювелирные изделия с клеймом, вы можете связаться с BIS, отправив электронное письмо на адрес hallmarking @ bis.org.in или позвонив по номеру 011-23234223.

Нормативные требования EPA для обслуживания систем MVAC | Обслуживание систем кондиционирования воздуха автомобилей (MVAC)

В автомобильном кондиционере (MVAC) используется охлаждение для охлаждения салона водителя или пассажира. На этой странице описаны требования EPA для обслуживания этих систем и то, как эти требования влияют на специалистов по обслуживанию, владельцев магазинов и некоторых розничных продавцов хладагентов. Большинство этих требований вытекает из положений раздела 609 Закона о чистом воздухе (CAA), в то время как два дополнительных раздела CAA, 608 и 612, играют меньшую роль.

Вот основные нормативные требования EPA, более подробно объясненные ниже:

• Хладагент: Должен быть одобрен EPA и не может быть намеренно выпущен (сброшен) в окружающую среду. *
• Обслуживание: Когда речь идет о платежах (включая неденежные), любое лицо, работающее с системой MVAC, должно быть сертифицировано в соответствии с разделом 609 CAA и должно использовать утвержденное оборудование для работы с хладагентом.
• Повторное использование хладагента: Хладагент должен быть надлежащим образом переработан или переработан, прежде чем его можно будет повторно использовать, даже если он возвращается в автомобиль, из которого он был снят.

Хладагенты MVAC

EPA оценивает альтернативные хладагенты в рамках своей программы «Политика значительных новых альтернатив» (SNAP), установленной в соответствии с разделом 612 CAA. SNAP перечисляет хладагенты для систем MVAC как «приемлемые в зависимости от условий использования» или «неприемлемые». Дополнительную информацию об отдельных хладагентах MVAC и о переходе с CFC-12 на HFC-134a на новые экологически безопасные хладагенты см. На веб-странице «Переход на хладагенты для автомобильных кондиционеров и воздействие на окружающую среду.«

Уникальные фитинги

Каждый хладагент, одобренный SNAP, должен использоваться с уникальным набором фитингов для предотвращения случайного смешивания разных хладагентов. Эти фитинги являются точками крепления на самом автомобиле, на всем оборудовании для сбора и рециркуляции, на кранах для канистр и другом заправочном оборудовании, а также на всех контейнерах с хладагентом. Не следует использовать переходник для преобразования фитинга.

Уникальные фитинги помогают защитить потребителя, помогая защитить чистоту хладагента в их автомобиле.Список уникальных фитингов для хладагентов MVAC см. В разделе «Размеры фитингов для хладагентов MVAC и цвета этикеток».

Применимость уникальных фитингов к манометрам коллектора и идентификаторам хладагента

Стандартный фитинг может использоваться на конце шлангов, прикрепленных к манометрам коллектора или идентификатору хладагента, но уникальные фитинги должны быть постоянно прикреплены к концам шлангов, которые присоединяются к системе MVAC и обслуживающему оборудованию.

Адаптеры для одного хладагента нельзя прикреплять, а затем снимать и заменять фитингами для другого хладагента.Руководящий принцип заключается в том, что после присоединения к шлангу фитинг остается постоянным и не может быть удален.

Запрет на выпуск воздуха

Раздел 608 Закона о чистом воздухе запрещает преднамеренный выброс (сброс) любого хладагента при техническом обслуживании, ремонте или утилизации оборудования для кондиционирования воздуха или холодильного оборудования, включая системы MVAC.

* Из одобренных SNAP альтернатив только один хладагент, диоксид углерода (также известный как R-744 или CO ₂ ), освобожден от запрета на выброс в соответствии с разделом 608.Хотя CO ₂ может быть выброшен в окружающую среду в соответствии с разделом 608, он не освобождается от требований раздела 609 ниже.

Обучение и сертификация технических специалистов

Технические специалисты, которые ремонтируют или обслуживают системы MVAC для рассмотрения (например, оплаты или бартера), должны быть обучены и сертифицированы в соответствии с разделом 609 в рамках утвержденных EPA программ обучения и сертификации технических специалистов. Сертификация согласно разделу 609 требуется для обслуживания любой системы MVAC, независимо от того, какой хладагент используется в системе.

Сервисное оборудование

Технические специалисты должны использовать оборудование для работы с хладагентом, которое было сертифицировано EPA или независимой организацией по испытанию стандартов, утвержденной EPA, для сертификации оборудования.

Обращение с хладагентом

Сертифицированное обслуживающее оборудование должно использоваться для удаления хладагента перед обслуживанием или ремонтом системы MVAC или при проведении любого другого обслуживания транспортного средства, во время которого можно разумно ожидать выброса хладагента. Восстановленный хладагент должен быть переработан или утилизирован перед повторной заправкой в ​​систему MVAC, даже если хладагент возвращается в систему, из которой он был удален.

Восстановленный хладагент может быть переработан на месте с использованием утвержденного оборудования, предназначенного как для извлечения, так и рециркуляции хладагента, или отправлен за пределы объекта на предприятие по утилизации для очистки в соответствии со стандартом 700 ARI. При рециркуляции удаляются примеси и масло, а при регенерации хладагент возвращается к девственным спецификациям. Хладагент, отправленный за пределы предприятия, должен быть отправлен на сертифицированный EPA специалист по утилизации хладагента.

Требования к учету для сервисных центров

Новые сервисные центры или магазины, впервые обслуживающие системы MVAC, должны подтвердить в своем региональном офисе EPA, что они приобрели и надлежащим образом используют одобренное оборудование для работы с хладагентом.Это разовое требование. Если магазин сертифицировал право собственности на оборудование с CFC-12 или HFC-134a в любое время в прошлом, от магазина не требуется для повторной подачи сертификата в EPA при покупке нового оборудования. Это применимо, даже если магазин приобретает оборудование для другого хладагента, например HFO-1234yf.

Для сертификации вашего оборудования предоставьте письменное заявление, подписанное лицом, которое приобрело оборудование (это лицо может быть владельцем заведения или другим ответственным лицом).Это заявление о сертификации должно включать:

1. наименование покупателя оборудования;
2. Название, адрес и номер телефона предприятия, где находится оборудование;
3. наименование марки, номер модели, год и серийный номер (а) оборудования, приобретенного для использования на вышеуказанном предприятии; и
4. Заявление о том, что ваше оборудование для восстановления, восстановления / переработки или восстановления / переработки / перезарядки одобрено в соответствии с разделом 609 Закона о чистом воздухе, что каждое лицо, имеющее право использовать оборудование, должным образом обучено и сертифицировано, и что предоставленная информация соответствует действительности. и правильно.

Отправьте подписанное заявление о сертификации в региональный офис EPA, отвечающий за штат, в котором находится предприятие. Адреса каждого регионального офиса можно найти здесь.

Сервисные центры должны вести записи на месте, подтверждающие, что каждый человек, использующий оборудование для обслуживания, прошел надлежащее обучение и сертифицирован в соответствии с Разделом 609. Записи должны храниться в течение 3 лет.

Сервисные центры должны вести записи на месте с указанием названия и адреса любого предприятия, куда они отправляют рекуперированный хладагент.Записи должны храниться 3 года.

Озоноразрушающие хладагенты: ограничения продаж и требования к ведению учета

Продажа или распространение любого хладагента, содержащего озоноразрушающие ХФУ или ГХФУ, разрешена техническим специалистам, сертифицированным в соответствии с разделом 608 или разделом 609 CAA. ХФУ-12 в контейнере менее 20 фунтов может быть продан только техническим специалистам, сертифицированным в соответствии с разделом 609. Любое лицо, которое продает или распространяет ХФУ-12 в контейнерах менее 20 фунтов, должно убедиться, что покупатель получил сертификат, одобренный EPA. раздел 609 программа обучения и сертификации технических специалистов.

Исключением из этих требований являются случаи, когда малогабаритные контейнеры приобретаются только для перепродажи. В этом случае продавец должен получить от покупателя письменное заявление о том, что контейнеры предназначены только для перепродажи. В заявлении должны быть указаны имя покупателя и юридический адрес. Записи должны храниться 3 года.

Во всех случаях продавец должен вывесить табличку, где происходят продажи, с указанием требований сертификации для покупателей.

Агентство по охране окружающей среды США недавно определило продажи продукта, продаваемого как Cool Penguin «F-12.Смесь, продаваемая в небольших банках через онлайн-платформы для использования в автомобильных кондиционерах, состояла из CFC-12, CFC-114, HCFC-142b и HCFC-22, а также компонентов, не разрушающих озоновый слой. Согласно действующим нормам, импорт этих банок не только является незаконным, никто не может продавать, распространять или предлагать для продажи или распространения любое регулируемое озоноразрушающее вещество, которое, как им известно или имеет основания знать, было ввезено незаконно (например, без соответствующих разрешений или после даты прекращения использования этого химического вещества).Для получения дополнительной информации о поэтапном отказе от ОРВ посетите сайт EPA ODS Phaseout.

Требования к безопасной утилизации

Когда система MVAC попадает в поток отходов, последнее лицо в цепочке утилизации должно удалить хладагент или убедиться, что их клиент удалил его перед утилизацией. Для получения дополнительной информации см. Требования по безопасной утилизации.

* Из одобренных SNAP альтернатив только один хладагент, диоксид углерода (также известный как R-744 или CO ₂ ), освобожден от запрета на выброс в соответствии с разделом 608.Хотя CO ₂ может быть выброшен в окружающую среду в соответствии с разделом 608, он не освобождается от требований раздела 609 ниже.

Чистота золота: как проверить чистоту золота

Большинство из нас посещают наш местный ювелирный магазин, чтобы купить золотые украшения и украшения, особенно в окрестностях Дхантераса. Теперь можно даже купить золотые украшения в Интернете. Но как проверить, чистое ли золото, которое вы купили?

Для этого Бюро индийских стандартов (BIS), государственный орган, удостоверяет чистоту купленного вами золота.Процесс подтверждения чистоты золота называется пробирным клеймом. Согласно веб-сайту BIS, схема клеймения преследует две основные цели:

а) Для защиты общества от фальсификации
b) Обязать производителей соблюдать установленные законом стандарты тонкости / чистоты.

Также читают: Как ювелиры рассчитывают цену на золото, которое вы покупаете

Согласно веб-сайту BIS, есть четыре компонента, которые следует искать в золотых украшениях с пробой, чтобы убедиться в чистоте золота, а именно:
1.BIS Mark;
2. Чистота в каратах и ​​проба;
3. Идентификационный знак / номер Центра пробирных и пробирных работ;
4. Идентификационный знак / номер ювелира.

1. BIS Mark
Любые золотые украшения, отмеченные пробой BIS, будут иметь логотип BIS, указывающий на то, что их чистота проверена в одной из лицензированных лабораторий. Согласно веб-сайту BIS, это единственное агентство в Индии, одобренное правительством для клеймения золотых изделий любого типа, чтобы гарантировать их чистоту.

Однако схема маркировки BIS является добровольной, не все ювелиры предлагают украшения с маркировкой BIS. Некоторые ювелиры предлагают свои собственные пробы ювелирных изделий, которые не проверяются BIS. Поэтому перед покупкой золотых украшений вы должны уточнить у ювелира, есть ли у них клейма BIS.

Помните, что с января 2021 года золотые украшения будут обязательно иметь пробу. Однако уведомления по этому поводу еще не было.

2.Чистота в каратах и ​​проба
Чистота золота обозначается двумя способами: в каратах (обозначается как KT) и числом пробы. Когда чистота золота измеряется в каратах, 24 карата считается самой чистой формой золота. Но золото 24 карат считается слишком мягким, чтобы его можно было превратить в какие-либо украшения или украшения. Поэтому некоторые другие металлы, такие как серебро и цинк, добавляют к золоту, чтобы превратить его в украшения.

Проба золота — еще один способ измерения чистоты золота. Чистота измеряется в частях на тысячу.Согласно веб-сайту Всемирного совета по золоту, 24KT должно быть 1,0, то есть 24/24, но, вероятно, в золоте есть небольшие примеси, и его можно аффинировать только до уровня чистоты 999,9 части тысячи.

Согласно веб-сайту BIS, с 1 января 2017 года клеймение золота проводится только для трех уровней чистоты, то есть карат. Это следующие:

22K916	Соответствует 22 карат
18K 750	Соответствует 18 карат
14K585	Соответствует 14 карат

Источник: веб-сайт BIS

Номер пробы и проба BIS, нанесенные на ювелирное изделие, указывают на то, что BIS сертифицировал его на соответствие уровню тонкости / чистоты, которые выбиты на нем как часть клейма.

3. Марка пробирно-пробирного центра / номер
Лаборатория, в которой проводится оценка ваших золотых украшений на предмет их чистоты, также должна нанести на ювелирные изделия свой логотип. Только лицензированные лаборатории BIS могут проверить чистоту золота. Проверить, лицензирован ли центр клеймения BIS или нет, можно на их сайте. Нажмите здесь, чтобы проверить логотип центра клеймения на ваших украшениях.

Четыре знака чистоты золота
Изображение с веб-сайта BIS

4.Клеймо ювелира
Ювелирный магазин, в котором вы покупаете золотые украшения, также ставит свой опознавательный знак. Этот знак может принадлежать сертифицированному BIS ювелиру или изготовителю ювелирных изделий.

BIS на своем веб-сайте опубликовал список ювелиров, сертифицированных BIS. К списку можно получить доступ здесь. В списке представлены имена как золотых, так и серебряных ювелиров, сертифицированных и лицензированных BIS. Здесь указаны имена и адреса ювелиров, а также дата, до которой действует их лицензия в BIS.

Для золотых украшений с пробой до 31 декабря 2016 г.
Если вы купили золото 31 декабря 2016 г. или ранее, то на золоте есть дополнительный компонент. До пересмотра правил, вступивших в силу с 1 января 2017 года, схема клеймения BIS состояла из пяти компонентов.

Пятый компонент — год маркировки. Это была кодовая буква, обозначающая год маркировки ювелирных изделий, определяемый BIS. Например, буква «А» используется для обозначения 2000 года, а буква «J» — для обозначения 2008 года.

Что нужно помнить
1. За получение ювелирных изделий необходимо внести дополнительную плату. Согласно веб-сайту BIS, за каждый золотой предмет взимается 35 рупий плюс налоги. За партию взимается минимум 200 рупий плюс налоги.
2. Проба не производится мгновенно. Проверка чистоты золота может занять от пяти до шести часов, прежде чем на него будет нанесено клеймо.
3. Если у вас есть жалоба на ювелирные изделия с клеймом, вы можете связаться с BIS, отправив электронное письмо на адрес hallmarking @ bis.org.in или позвонив по номеру 011-23234223.

MDARD — Различия в бензине

Различия в бензине

Иногда выбор на насосе может сбивать с толку, особенно когда термины меняются от станции к станции. Если вы хотите понять важные различия между этими вариантами бензина, читайте дальше.

Октан и марки топлива
Октан — это не показатель мощности. Октановое число — это показатель способности топлива противостоять детонации или свисту двигателя.Детонация возникает из-за неравномерного горения сжатой топливно-воздушной смеси. Закон штата Мичиган требует, чтобы каждый сорт бензина соответствовал октановому числу. Существуют стандартизированные названия марок, поэтому потребители могут легко определить марку и октановое число бензина. Регулярное октановое число 87; Для марок Midgrade и Premium необходимо указывать октановое число как часть названия (например, Premium 93). Станции должны размещать названия марок на насосах в месте, легко видимом для потребителя. Обратитесь к руководству по эксплуатации, чтобы определить, какое октановое число рекомендуется для вашего автомобиля.Вам не понадобится бензин с более высоким октановым числом, если двигатель вашего автомобиля работает без звона или стука. Использование бензина со слишком низким октановым числом может привести к повреждению двигателя. Требования к октановому числу могут увеличиваться с возрастом транспортного средства. Транспортным средствам, тянущим тяжелые грузы, также может потребоваться более высокое октановое число, чтобы избежать детонации двигателя.

Топливо на этаноле
Этанол в течение многих лет использовался в качестве усилителя октанового числа в бензине штата Мичиган. Добавление этанола в бензин увеличивает октановое число почти на 3 пункта Anti Knock Index.Не весь бензин содержит этанол. Если в бензине присутствует этанол, для обычных видов топлива он не должен превышать 10 процентов от общего объема.

МТБЭ
Метил-трет-бутиловый эфир (МТБЭ) — это химическое соединение, которое используется в качестве топливной добавки к бензину. МТБЭ — это добавка к бензину, которая также использовалась в ограниченных количествах в Мичигане в качестве усилителя октанового числа. Из-за проблем с грунтовыми водами МТБЭ запрещено использовать в бензине штата Мичиган, и сегодня в бензине штата Мичиган его почти не обнаруживают.

Комплекты присадок к топливу
Весь бензин, продаваемый в Мичигане, должен соответствовать минимальным стандартам топливных характеристик, установленным государством.

Агентство по охране окружающей среды требует, чтобы весь бензин, продаваемый в США, имел минимальный уровень присадки к топливу для предотвращения засорения топливной форсунки.

Основные различия в бензине связаны с пакетами присадок к топливу, которые выходят за рамки установленных минимумов, и степенью мер контроля качества, которые некоторые маркетологи ввели в действие, чтобы гарантировать неизменно высокое качество продукта.

Некоторые из этих пакетов присадок предназначены не только для поддержания чистоты двигателя, но и для очистки загрязненного двигателя / топливных форсунок / и продления срока службы двигателя и т. Д. Поскольку эти добавки очень дороги для добавления в бензин, многие из Крупные нефтяные компании проводят собственные испытания бензина в розничной торговле, чтобы убедиться, что используется их пакет присадок и что топливо не было изменено или модифицировано недобросовестным дилером, пытающимся увеличить прибыль.

Поскольку в Мичигане действует программа качества моторного топлива, каждый бензин, продаваемый в этом штате, должен соответствовать минимальным стандартам и удовлетворительно работать в автомобиле среднего потребителя при условии, что он приобрел рекомендованное октановое число.Дополнительные преимущества, которые предлагают некоторые маркетологи, зависят от предпочтений потребителей, основанных на их потребностях в автомобиле и опыте вождения. Если конкретное транспортное средство лучше всего работает на одном типе бензина, вы можете придерживаться этого типа для достижения наилучших характеристик двигателя и долговечности.

Если у вас есть вопросы или опасения относительно количества или качества полученного бензина, обратитесь в бесплатную горячую линию для жалоб потребителей по телефону 1-800-MDA-FUEL Министерства сельского хозяйства и развития сельских районов штата Мичиган.

Для получения дополнительной информации о бензине штата Мичиган посетите веб-страницу MDARD Michigan Gasoline Corner.

Сдвиг смысла и чистота «I»

Abney, S.P. (1987). Английское существительное в его сентенциальном аспекте . Кандидатская диссертация, Массачусетский технологический институт, Кембридж.

Баркер, К. (1995). Притяжательные описания . Стэнфорд: Центр изучения языка и информации.

Google ученый

Bezuidenhout, A.(2008). Метафорическая ссылка в единственном числе. In Балтийский международный ежегодник познания, логики и коммуникации (Том 3, стр. 1-22). Колумбия: Университет Южной Каролины.

Бьянки, К. (2001). Контекст высказывания и предполагаемый контекст. Конспект лекций по информатике, 2116 , 73–86.

Артикул Google ученый

Корацца, Э., Фиш, В., & Горвет, W. (2001). Кто я? Философские исследования, 107 (1), 1–21.

Артикул Google ученый

Додд Д. и Суини П. (2009). Индексы и звуковая продукция. Философские исследования, 150 (3), 331–348.

Артикул Google ученый

Доннеллан, К.(1966). Справочные и конкретные описания. Философское обозрение, 75 (3), 281–304.

Артикул Google ученый

Фоконье, Г. (1994). Психологические пространства . Кембридж: MIT Press.

Google ученый

Грайс, П. (1989). Изучение слов . Кембридж: Издательство Гарвардского университета.

Google ученый

Каплан Д. (1989). Показательные выступления. В J. Almog, J. Perry, & H. Wettstein (Eds.), 1989 темы из Kaplan . Оксфорд: Издательство Оксфордского университета.

Google ученый

Маунт, А. (2008). Примесь чистых индексов. Философские исследования , 138 (2), 193.

Google ученый

Нил, С.(2002). Это, То и Другой. В M. Reimer, & A. Bezuidenhout (Eds.), Descriptions and Beyond (стр. 68–182). Оксфорд: Издательство Оксфордского университета.

Нунберг, Г. (1977). Прагматика ссылки . Докторская диссертация, Городской университет Нью-Йорка, Нью-Йорк.

Нунберг, Г. (1993). Индексичность и дейксис. Языкознание и философия, 16 (1993), 1–43.

Артикул Google ученый

Нунберг, Г.(1995). Прагматика отложенной интерпретации. В G. Ward & L. Horn (Eds.), Энциклопедия прагматики Блэквелла . Оксфорд: Блэквелл.

Google ученый

Перри, Дж. (1997). Указатели и демонстративы. В B. Hale & C. Wright (Eds.), Товарищ по философии языка (стр. 582–612). Оксфорд: Блэквелл.

Google ученый

Пауэлл, Г.(1998). Отложенная интерпретация индексных имен и имен собственных. В Рабочих по языкознанию 10 . Лондон: Университетский колледж Лондона.

Predelli, S. (1998). Меня сейчас здесь нет. Анализ, 58 , 107–115.

Артикул Google ученый

Predelli, S. (2005). Контексты: значение, истина и использование языка . Оксфорд: Издательство Оксфордского университета.

Google ученый

Куайн, В. В. (1968). Онтологическая относительность. Философский журнал, 65 , 185–212.

Артикул Google ученый

Куайн, В. В. (1990). В поисках истины . Кембридж: Издательство Гарвардского университета.

Google ученый

Romdenh-Romluc, K.(2006). I. Философские исследования, 128 , 257–283.

Артикул Google ученый

Рассел Б. (1905). Об обозначении. Разум, 14 (56), 479–493.

Артикул Google ученый

Саг, И. (1981). Формальная семантика и экстралингвистический контекст. В П. Коул (ред.), Радикальная прагматика .Нью-Йорк: Academic Press.

Google ученый

Шленкер П. (2003). Призыв к монстрам. Языкознание и философия, 26 , 29–120.

Артикул Google ученый

Сиделле, А. (1991). Парадокс автоответчика. Канадский философский журнал, 21 , 525–539.

Google ученый

Смит, К.(1989). Многочисленные варианты использования indexicals. Synthese, 78 , 167–191.

Артикул Google ученый

Сталлард Д. (1993). Два вида метонимии. В Труды 31-го ежегодного собрания ассоциации компьютерной лингвистики (стр. 87–94). Колумбус: Ассоциация компьютерной лингвистики.

Уорд, Г. (2004). Эквиваленты и отложенная ссылка. Язык, 80 (2), 262–289.

Артикул Google ученый

Уоррен Б. (2006). Референтная метонимия . Стокгольм: Альмквист и Викселл.

Google ученый

Зобель, С. (2010). Нестандартное употребление немецких местоимений первого лица единственного числа. Конспект лекций по информатике, 6284 , 292–311.

Артикул Google ученый

Клональная кинетика и профили одноклеточной транскрипции CAR-T-клеток у пациентов, проходящих иммунотерапию CD19 CAR-T

Клональное разнообразие CAR-T-клеток уменьшается после инфузии

Чтобы лучше понять изменения в составе CAR-T-клеток после инфузии мы изучили когорту пациентов ( n = 10), которые получали CD19-специфические CAR-T-клетки, произведенные из массы CD4 ⁺ Т-клеток и CD8 ⁺ клеток, обогащенных центральной памятью (T _CM ). , которые были введены в соотношении 1: 1 CD4 ⁺ : CD8 ⁺ CAR-T клеток.Эти пациенты были репрезентативными для исследуемой популяции с точки зрения возраста, пола, лимфодеплеционной терапии, дозы клеток, нежелательных явлений и клинических исходов (дополнительная таблица 1). Анализ роста клеток CAR-T после инфузии показал, что количество клеток CD8 ⁺ CAR-T достигло пика между 1 и 2 неделями после инфузии и после этого уменьшилось (фиг. 1a). Чтобы изучить, как репертуар CD8 ⁺ CAR-T-клеток изменяется во время экспансии и сокращения in vivo, мы выполнили высокопроизводительное секвенирование CDR3-области TCRB в CD8 ⁺ CAR-T-клетках, выделенных из IP, из крови вскоре после этого. инфузия (7–14 день, рано) и из крови после пика экспансии CAR-T-клеток (26–30 день, поздно) ²⁰ .Мы обнаружили, что несколько семейств генов TCRB были представлены в клетках CD8 ⁺ CAR-T, выделенных из IP и из крови после инфузии (дополнительный рисунок 1). Исследование уникальных последовательностей TCRB подтвердило, что клетки CD8 ⁺ CAR-T были высокополиклональными в IP и после адоптивного переноса (дополнительная таблица 2).

Рис. 1: Клональное разнообразие CD8 ⁺ CAR-T-клеток уменьшается после инфузии.

a CD8 ⁺ / EGFRt ⁺ Количество CAR-T-клеток в крови пациентов, получавших CAR-T-клетки, полученные из CD4 ⁺ и CD8 ⁺ T _CM клеток ( n = 10 пациентов).Данные представляют собой среднее значение ± стандартная ошибка среднего. ВСЕ острый лимфобластный лейкоз, неходжкинская лимфома НХЛ. b Индекс Моризиты рассчитывали для попарного сравнения репертуара CD8 ⁺ CAR-T-клеток между всеми образцами. Слева: индекс перекрытия Моризиты между IP и указанным временем после адаптивного переноса. Каждая линия представляет данные от отдельного пациента. Справа, тепловая карта индекса Мориситы. Индекс Моризиты был ниже в конце по сравнению с ранним временем после инфузии (парный тест Манна-Уитни, p <0.05). c Снижение клонального разнообразия в клетках CD8 ⁺ CAR-T после инфузии. Показаны индексы энтропии Шеннона репертуаров TCRB CD8 ⁺ / EGFRt ⁺ (CAR-T-клетка, слева) и CD8 ⁺ / EGFRt ^— (не-CAR-экспрессирующие T-клетки, справа). Статистические различия между выборками оценивали с помощью парных тестов t . * p <0,05, ** p <0,005, *** p <0,001. d Относительные частоты десяти лучших клонотипов в общем репертуаре TCRB CD8 ⁺ CAR-T-клеток в IP и в ранние и поздние моменты времени после инфузии представлены в виде круговых диаграмм.Первые десять клонотипов ранжируются по количеству копий последовательности TCRB в каждом образце; один и тот же цвет может не представлять один и тот же идентичный клонотип в каждый момент времени. Исходные данные, лежащие в основе рис. 1a, c и d, представлены в виде файла исходных данных.

Мы оценили сходство репертуара TCRB между CD8 ⁺ CAR-T-клетками в IP и в крови в ранние и поздние моменты времени, используя индекс Morisita ²¹ . Индекс Morisita, равный 0, указывает на отсутствие общих последовательностей TCRB между двумя образцами.Индекс 1 указывает, что репертуары идентичны, включая одинаковые клонотипы в одинаковых пропорциях в каждой выборке. У всех пациентов мы наблюдали совместное использование клонотипов CAR-T-клеток между IP и после адоптивного переноса (рис. 1b). Сходство репертуара TCRB было больше между CD8 ⁺ CAR-T клетками в IP и клетками, выделенными рано после инфузии, по сравнению с клетками, выделенными в более поздний момент времени (рис. 1b), что согласуется с возрастающими различиями в CD8 ⁺ CAR- Репертуар Т-клеток с течением времени после адаптивного переноса.

Затем мы проанализировали изменения клонального разнообразия клеток CD8 ⁺ CAR-T после адоптивного переноса путем вычисления индекса энтропии Шеннона после корректировки на различия в глубине выборки ²² . Клональное разнообразие клеток CD8 ⁺ CAR-T было самым высоким в IP и постепенно снижалось в крови (фиг. 1c). Напротив, клональное разнообразие оставалось стабильным с течением времени в EGFRt ^— эндогенных CD8 ⁺ Т-клетках. По мере того, как время после инфузии увеличивалось, десять наиболее распространенных клонотипов составляли увеличивающуюся долю репертуара CD8 ⁺ CAR-T-клеток (рис.1d), демонстрируя, что снижение клонального разнообразия после инфузии частично связано с увеличением популяций олигоклональных CAR-T-клеток.

CAR-T-клетки демонстрируют различную клональную кинетику после инфузии

Чтобы получить представление о вкладе отдельных клонов CAR-T-клеток в IP в пул CAR-T-клеток in vivo, мы сначала определили, находятся ли десять наиболее распространенных клонотипов в IP оставался доминирующим после инфузии. Мы отслеживали ранг и относительную частоту этих клонотипов в репертуаре CAR-T-клеток CD8 ⁺ с течением времени (рис.2а, б). У некоторых пациентов, таких как ALL-2 и ALL-3, большинство клонотипов из первой десятки IP после инфузии оставалось среди десяти лучших клонотипов, сохраняя высокую относительную частоту с течением времени. У других пациентов как ранг, так и относительная частота многих из десяти ведущих клонотипов значительно снизились после инфузии, предполагая, что не все преобладающие клонотипы в IP будут вносить вклад в пул CAR-T-клеток после инфузии.

Рис. 2: Ранг и относительная частота первых десяти клонотипов в IP могут измениться после инфузии.

a Место в десятке лучших клонотипов CD8 ⁺ CAR-T-клеток в IP отслеживалось во времени и показывалось в ранние и поздние моменты времени. Все ранговые позиции> 100 обозначены на фигуре как имеющие ранговую позицию 101. Каждая линия представляет индивидуальный клонотип. b За относительными частотами первой десятки ранжированных клонотипов клеток CD8 ⁺ CAR-T из IP (черная линия), раннего (синяя линия) и позднего (зеленая линия) моментов времени отслеживали.Каждая линия представляет индивидуальный клонотип. Исходные данные представлены в виде файла исходных данных.

Затем мы проследили происхождение десяти наиболее распространенных клонотипов с ранних и поздних временных точек (рис. 3a, b). Некоторые из десяти лучших клонотипов ранних и поздних временных точек произошли от клонотипов с низким рейтингом в IP, относительная частота которых значительно увеличилась после инфузии. Интересно, что десять лучших клонотипов из ранней временной точки обычно оставались среди десяти лучших клонотипов в поздней временной точке у большинства пациентов, за исключением NHL-1, NHL-3 и NHL-5.У этих пациентов относительная частота и ранжирование некоторых из десяти лучших клонотипов из ранней временной точки снизились (рис. 2b и 3a). Вместо этого другое подмножество клонотипов CAR-T-клеток, которые изначально имели более низкий ранг в IP и в ранний момент времени, стало одним из наиболее распространенных клонотипов в поздний момент времени (рис. 3b). Эти данные подчеркивают явные различия в способности инфузированных CAR-T-клеток либо пролиферировать, либо выживать, либо оставаться в крови после адоптивного переноса.

Рис. 3. Отдельные клоны клеток CD8 ⁺ CAR-T после инфузии демонстрируют различное кинетическое поведение.

a Место в десятке лучших клонотипов клеток CD8 ⁺ CAR-T с раннего момента времени показано в IP и в различные моменты времени после инфузии. b Место в десятке лучших клонотипов клеток CD8 ⁺ CAR-T с позднего момента времени показано в IP и в различные моменты времени после инфузии. Все ранговые позиции> 100 обозначены на рисунке как ранговые позиции 101.Каждая линия представляет индивидуальный клонотип. c Абсолютное количество 30 лучших клонов клеток CD8 ⁺ CAR-T из IP, ранних и поздних временных точек отслеживалось с течением времени. Абсолютное количество в день 0 представляет собой абсолютное количество клеток CD8 ⁺ CAR-T, распределенных в крови сразу после инфузии, рассчитанное на основе инфузионной дозы. Слева — клоны, абсолютное количество клеток которых увеличилось в крови после инфузии. В центре — клоны, абсолютное количество которых увеличивалось в крови сразу после инфузии, затем уменьшалось.Справа — клоны, абсолютное количество клеток которых уменьшилось в крови после инфузии. Не было увеличивающихся клонов для ALL-3, ALL-5 и NHL-5. Каждая линия представляет отдельный клон. Исходные данные представлены в виде файла исходных данных.

Отслеживание ранга и относительной частоты клонотипов CAR-T-клеток с течением времени описывает изменения в поведении клонов CAR-T-клеток относительно друг друга, но не указывает, увеличивается ли абсолютное количество любого данного клона CAR-T-клеток или уменьшается в крови.Поэтому мы исследовали абсолютное количество индивидуальных клонов CD8 ⁺ CAR-T клеток в крови и наблюдали три модели клональной кинетики в течение первых 30 дней после инфузии (рис. 3c). Мы наблюдали клоны, у которых абсолютное количество в крови прогрессивно увеличивалось, клоны, которые демонстрировали раннее и временное увеличение с последующим последующим уменьшением, и клоны, которые постепенно уменьшались после инфузии. Мы не выявили корреляции между клиническими характеристиками и паттернами клональной кинетики CAR-T-клеток.Данные показывают, что после инфузии продукта CAR-T-клеток, полученного из массы CD4 ⁺ Т-клеток и CD8 ⁺ T _CM клеток, появляются клоны CAR-T-клеток CD8 ⁺ с различной кинетикой накопления в кровь или выпадение из крови после инфузии. Это может отражать внутренние различия клеток в их способности пролиферировать, выживать или мигрировать в ткани или различные уровни экспрессии CAR на отдельных клетках, которые могут определять, способна ли клетка распознавать опухолевые мишени, и влияние распознавания опухоли на судьбу клеток. .

Сайт интеграции не является доминирующим фактором клональной кинетики

Сайт интеграции вектора может быть связан с клональной кинетикой. Поэтому мы проанализировали профиль интеграции лентивирусов CD8 ⁺ CAR-T-клеток, выделенных из IP и из крови после адоптивного переноса при ОЛЛ ( n = 3) и неходжкинской лимфоме (NHL) ( n = 4 ) пациенты. Всего было выявлено 55 382 уникальных интеграционных события (сайтов) для всех пациентов и выборок. Наблюдаемые сайты интеграции соответствовали схемам интеграции лентивирусов, ранее описанным в линиях Т-клеток человека ²³ .Приблизительно 82,6% всех сайтов (45 771) находились внутри генов, и интеграция в интронах происходила чаще, чем в экзонах (рис. 4a). В соответствии с нашими результатами секвенирования TCRB, разные клонотипы, определяемые сайтом интеграции, демонстрируют различные кинетические паттерны in vivo после инфузии CAR-T клеток (рис. 4b). Мы исследовали, были ли эти изменения в количестве клонотипов связаны с отдельными геномными локусами интеграции вектора. Мы определили две разные группы сайтов интеграции, сайты, относительное количество которых увеличивалось или уменьшалось по крайней мере в 5 раз между IP и после инфузии.Сравнение генов, несущих эти сайты интеграции, выявило обогащение многих из одних и тех же биологических путей (дополнительный рис. 2). Однако гены в биологических путях, связанных с активацией лимфоцитов, передачей сигналов Т-клеточного рецептора (TCR) и регуляцией интерферона 1 типа, были более обогащены среди генов, несущих сайты интеграции, относительное количество которых увеличивалось, и генов, связанных с дифференцировкой Т-клеток и клеточной реакция на УФ-излучение была более выраженной среди тех сайтов интеграции, относительная численность которых снизилась (дополнительный рис.2). Эти данные, вероятно, отражают различия в генах, которые активны во время лентивирусной трансдукции.

Фиг. 4: Анализ сайта интеграции предполагает, что множественные клоны вносят вклад в пулы CAR-T-клеток.

Гистограмма отображает процент сайтов интеграции, обнаруженных в экзоне, интроне или не в гене для CD8 ⁺ CAR-T клеток. b Графики представляют вклад (% частоты) всех идентифицированных клонов по результатам анализа сайта интеграции в IP и образцах крови, собранных после инфузии (ось x ).Каждая цветная лента представляет собой уникальный клон, демонстрирующий частоту считывания последовательности ≥1% в данном образце. Все остальные клоны сгруппированы на серой ленте вверху каждого графика. Общее количество уникальных клонов, идентифицированных в образце, указано под идентификатором образца для каждого графика (под осью x ).

Недавнее сообщение выявило доминирование одного инфузированного клона CAR-T-клетки у одного пациента, связанное с интеграцией в ген TET2 . Хотя в нашем анализе наблюдалась интеграция в гене TET2 (12 сайтов у 6 пациентов), ни один из этих сайтов интеграции не входил в число 20 самых распространенных сайтов, идентифицированных у любого пациента или образца, что указывает на интеграцию в гене TET2 не был ключевым и частым драйвером клональной экспансии в нашем исследовании.Кроме того, у двух пациентов с высокодоминантными клонотипами TCRB после инфузии (ALL-2 и NHL-2) мы не идентифицировали отдельные сайты интеграции, которые были ответственны за клональное доминирование. Сайты интеграции не были обнаружены с такой высокой частотой, как у доминантного клонотипа TCRB. Наиболее доминирующие клонотипы TCRB в крови из ALL-2 и NHL-2 в ранний момент времени составляли 46,0% и 16,8% соответственно. Напротив, в тех же выборках сайты интеграции с самой высокой частотой у каждого пациента представлены только двумя.75% и 5,2% от общего числа сайтов интеграции соответственно. Эти данные предполагают, что сайт интеграции вряд ли будет ключевым фактором клональной кинетики в нашем исследовании.

Анализ одноклеточного транскриптома CAR-T-клеток с течением времени

Различное кинетическое поведение, проявляемое отдельными клонами CD8 ⁺ CAR-T-клеток после инфузии, может быть связано с изменениями экспрессии генов, которые происходят с течением времени во время элиминации опухоли. Для изучения профиля транскрипции CAR-T-клеток CD8 ⁺ мы отобрали еще четырех пациентов с устойчивой персистенцией CAR-T-клеток после инфузии CD8 ⁺ CAR-T-клеток, произведенных либо из клеток T _CM , либо из массы CD8. ⁺ Т-клеток для НХЛ ( n = 2) или хронического лимфолейкоза (CLL, n = 2), соответственно (дополнительная таблица 1).Используя платформу 10x Genomics, мы выполнили scRNA-seq на 62 167 CD8 ⁺ CAR-T-клетках, отсортированных на основе усеченной экспрессии рецептора эпидермального фактора роста человека (EGFRt) из IP и крови в начале (7–14 дни), поздние (26–30 сутки) и очень поздние (83–112 сутки) моменты времени после инфузии. У всех пациентов большинство секвенированных клеток экспрессировали РНК, кодирующую CD3D , CD3E , CD8A и одноцепочечный вариабельный фрагмент (scFv) конструкции CD19 CAR (дополнительный рис.3).

Визуализация одноклеточных транскриптомов с помощью t-распределенного стохастического встраивания соседей (t-SNE) показала, что профили транскрипции CD8 ⁺ CAR-T-клеток в крови в ранние, поздние и очень поздние моменты времени постепенно расходились. от клеток CAR-T, выделенных из IP (рис. 5a). Анализ дифференциальной экспрессии генов (DEG) выявил множество различий в экспрессии генов между IP и CAR-T-клетками, выделенными из крови после инфузии (фиг. 5b). CD8 ⁺ CAR-T клетки в IP экспрессировали более высокие уровни генов, связанных с путем гликолиза, факторами транскрипции AP-1 и маркером ранней активации CD69 , вероятно, из-за стимуляции in vitro лимфобластоидной клеткой CD19 ⁺ линия (LCL) при изготовлении (рис.5б). По сравнению с IP, клетки CAR-T в ранние и поздние моменты времени после адоптивного переноса экспрессировали более высокие уровни генов, связанных с клеточно-опосредованной цитотоксичностью, таких как PRF1 , GZMB и GZMK , которые снизились в самый поздний момент времени (рис. 5б). Анализ обогащения набора генов (GSEA) дополнительно выявил профиль транскрипции, соответствующий активации Т-клеток и эффекторному ответу в ранний момент времени, который снижался в поздние и очень поздние моменты времени (рис.5в). В более поздние моменты времени наблюдалось снижение обогащения генов, связанных с циклом трикарбоновых кислот и окислительным фосфорилированием, что согласуется с уменьшением потребности в АТФ со снижением активации Т-клеток после устранения опухоли. У всех четырех пациентов развилась выраженная аплазия B-клеток после инфузии CAR-T-клеток, и у них было обнаружено снижение экспрессии гена MKi67 в поздние и очень поздние моменты времени, что согласуется с уменьшением пролиферации CAR-T-клеток при истощении антигена-мишени (рис.5г).

Рис. 5: Одноклеточный транскриптом инфузированных CAR-T-клеток отличается от CAR-T-клеток в крови.

a Слева, t-SNE-представление 62 167 CD8 ⁺ CAR-T-клеток, конкатенированных из IP, ранних, поздних и очень поздних временных точек четырех дополнительных пациентов. Одиночные ячейки из ранней временной точки накладываются на отдельные ячейки в поздней временной точке. Справа: анализ t-SNE конкатенированных клеток CD8 ⁺ CAR-T для каждой временной точки у каждого пациента. b Тепловая карта, отображающая экспрессию генов, которые по-разному экспрессируются в каждый момент времени с выделенными выбранными генами. На тепловой карте представлены только гены, которые дифференциально экспрессировались между временными точками у всех четырех пациентов (FDR = 0,05, log2FC = 1,5). Цветовая шкала представляет уровни экспрессии гена в виде балла z . c GSEA с использованием указанных наборов генов выполняли на CD8 ⁺ CAR-T-клетках, выделенных из IP и крови в определенные моменты времени после адоптивного переноса.Комбинированный балл Z вычисляли для парных сравнений между CD8 ⁺ CAR-T-клетками из каждого образца после инфузии относительно IP. Отрицательная оценка Z представляет более высокую экспрессию набора генов в CD8 ⁺ CAR-T-клетках из IP. Каждая точка представляет отдельного пациента. FDR = 0,01, абсолютная непрерывная Z — оценка> log2 (1,5), абсолютная дискретная Z — оценка> log2 (1,5). d Скрипичный график экспрессии гена MKi67 в IP, ранние, поздние и очень поздние моменты времени. e Коэкспрессия от нуля до семи ингибиторных маркеров, включая PD-1, LAG-3, TIM-3, KLRG1, TIGIT, 2B4 и CD160, на CD8 ⁺ CAR-T-клетках из IP и выделенных на ранние, поздние и очень поздние моменты времени после инфузии. Исходные данные, лежащие в основе рис. 5e, предоставляются в виде файла исходных данных.

Мы изучили данные транскриптома, чтобы определить, есть ли признаки истощения после инфузии. Мы выполнили GSEA с использованием двух разных наборов генов истощения (дополнительная таблица 3).Один набор генов сравнивает истощенные CD8 ⁺ Т-клетки от инфекции вируса хронического лимфоцитарного хориоменингита с функциональными CD8 ⁺ Т-лимфоцитами после острой инфекции у мышей ²⁴ . Второй набор генов сравнивает истощенные, тонически сигнализирующие клетки GD2.28z CAR-T с функциональными клетками GD2.BBz CAR-T, полученными от здоровых доноров-людей ²⁵ . Сравнение с первым набором генов показало снижение экспрессии сигнатуры гена истощения с течением времени после инфузии, тогда как сравнение со вторым набором генов не показало каких-либо изменений в экспрессии сигнатуры гена истощения с течением времени (рис.5в). В целом, экспрессия сигнатуры гена истощения не увеличивалась последовательно с течением времени после инфузии. Оценка поверхностной экспрессии семи ингибирующих рецепторов, включая PD-1, LAG-3, TIM-3, KLRG1, TIGIT, 2B4 и CD160, показала, что клетки CD8 ⁺ CAR-T совместно экспрессировали большее количество ингибирующих рецепторов. после инфузии по сравнению с IP (рис. 5д). Однако экспрессия множественных ингибирующих рецепторов клетками CD8 ⁺ CAR-T оставалась стабильной с течением времени после инфузии, за исключением CLL-2, который показал прогрессивное увеличение доли клеток, коэкспрессирующих четыре или более ингибирующих рецептора.

Вклад инфузированных кластеров CAR-T в репертуар in vivo

Мы исследовали, могут ли транскрипционные сигнатуры CD8 ⁺ CAR-T клеток в IP быть связаны с различной кинетикой клонов после инфузии. Анализ главных компонентов (PCA) остатков экспрессии генов продемонстрировал заметную гетерогенность профилей транскрипции CD8 ⁺ CAR-T клеток в IP. После инфузии транскрипционная гетерогенность клеток CD8 ⁺ CAR-T постепенно снижалась в крови (рис.6а ) . Неконтролируемая кластеризация данных scRNA-seq дополнительно идентифицировала четыре транскрипционно различных кластера CAR-T-клеток, которые были обнаружены в IP всех четырех пациентов (рис. 6b) и отличались дифференциальной экспрессией активации Т-клеток -, цитотоксичности -, гены митохондрий и клеточного цикла (рис. 6c). Клетки в кластере 2 демонстрировали более высокую экспрессию генов, связанных с цитотоксичностью, тогда как клетки в кластере 4 отличались более высокой экспрессией генов, связанных с пролиферацией, по сравнению с клетками в кластерах 1 и 3.Когда мы присвоили оценку клеточного цикла каждой клетке, клетки CAR-T в кластере 4 полностью состояли из отдельных клеток в фазе S или G2M (дополнительный рис. 4a), подтверждая, что кластер 4 состоит из циклических / пролиферирующих CD8 ⁺ CAR- Т-клетки. Анализ псевдовременности и скорости РНК CAR-T-клеток в IP не дал четко определенных траекторий, указывающих на взаимосвязь в развитии между кластерами, даже после корректировки набора данных для генов, связанных с клеточным циклом и митохондриями, с помощью псевдовременного анализа (дополнительный рис.4б, в).

Рис. 6: Клетки CD8 ⁺ CAR-T в продукте для инфузии образуют четыре транскрипционно различных кластера.

график PCA остатков экспрессии одноклеточных генов в CD8 ⁺ CAR-T-клетках, выделенных из IP и крови в ранние, поздние и очень поздние моменты времени. Остаточные значения экспрессии генов были рассчитаны после поправки на известные источники гетерогенности: скорость обнаружения клеток, субъект и момент времени с использованием MAST. Данные были подвергнуты субдискретизации для каждого пациента, чтобы учесть различия в размерах выборки между временными точками.b Неконтролируемая кластеризация выполнялась после конкатенации данных scRNA-seq по всем временным точкам и пациентам. Слева, график t-SNE, выделяющий четыре транскрипционно различных кластера клеток CD8 ⁺ CAR-T, идентифицированных в IP. Каждая точка представляет собой одну клетку CD8 ⁺ CAR-T из IP (окрашена) или из ранних, поздних и очень поздних временных точек (серые). Справа для каждого пациента показан процент каждого идентифицированного кластера среди CD8 ⁺ CAR-T клеток в IP. c Тепловая карта, отображающая выбранные гены, которые по-разному экспрессируются между кластерами в IP. Внутри каждого пациента анализ дифференциальной экспрессии генов проводился путем попарного сравнения кластеров, и только гены, которые дифференциально экспрессировались между кластерами у всех четырех пациентов, были представлены на тепловой карте (FDR = 0,05, log2FC = 1,5). Цветовая шкала представляет уровни экспрессии гена в виде балла z .

Чтобы связать отдельные программы транскрипции с клональной экспансией и персистенцией после адоптивного переноса, мы использовали парные последовательности TCR из данных scRNA-seq для отслеживания клонального поведения CD8 ⁺ CAR-T-клеток после инфузии в NHL-6 и NHL- 7.Сначала мы идентифицировали клонотипы клеток CD8 ⁺ CAR-T в IP, которые имели значительно более высокую или более низкую частоту в ранний момент времени, обозначенные как клонотипы IRF (повышенная относительная частота) или DRF (пониженная относительная частота) соответственно (рис. 7a и дополнительная таблица 4) ²⁶ . Анализ DEG показал, что клоны IRF демонстрируют более высокую экспрессию CCL4 , CD27 , IFNG и генов, связанных с цитотоксичностью (фиг. 7b). Учитывая, что клоны IRF экспрессировали более высокие уровни генов, связанных с цитотоксичностью, мы определили распределение клонов IRF и DRF среди четырех транскрипционно различных кластеров в IP.Клоны IRF и DRF присутствовали во всех четырех кластерах (рис. 7c). Однако большинство клонов IRF у обоих пациентов было обнаружено в кластерах 2 и 4 (NHL-6: 85,6%, NHL-7: 84,6%), которые экспрессировали высокие уровни генов, связанных с цитотоксичностью и пролиферацией, соответственно ( Рис. 7c), несмотря на то, что эти кластеры содержали только 42,7% и 27,1% клеток в IP в NHL-6 и NHL-7 (рис. 6b), соответственно. Напротив, кластеры 1 и 3 содержали несколько клонов IRF.

Фиг.7: переменный вклад инфузированных кластеров CAR-T в репертуар in vivo.

график t-SNE, показывающий локализацию клонотипов IRF (красный) и клонотипов DRF (синий) в IP (слева) или в ранний момент времени (справа). Каждая точка представляет собой одну клетку CAR-T. b Тепловая карта, отображающая гены, которые по-разному экспрессируются между клонами IRF и DRF в IP. Цветовая шкала представляет уровни экспрессии гена в виде балла z . c Круговые диаграммы отображают долю клонотипов IRF или DRF, которые распределены среди четырех транскрипционно различных кластеров в IP.Сообщается процент клеток в кластере 2 и 4 среди клонотипов IRF. d Столбцы отображают долю транскрипционно различных кластеров среди CD8 ⁺ CAR-T-клеток в IP, которые были обнаружены (Да) или не обнаружены (Нет) на ранней (слева), поздней (посередине) или очень поздней стадии. поздние (справа) моменты времени после инфузии. Исходные данные представлены в виде файла исходных данных.

Хотя клонотипы IRF были идентифицированы по их возрастающей представленности в ранний момент времени после инфузии, оставалось неизвестным, могут ли клоны IRF сохраняться и вносить вклад в пул клеток CD8 ⁺ CAR-T в поздние и очень поздние моменты времени.В NHL-6 100% (29 из 29) клонотипов IRF были обнаружены как в поздние, так и в очень поздние моменты времени, тогда как только 22% (15 из 67) и 9% (6 из 67) клонотипов DRF были обнаружены. присутствуют в поздних и очень поздних временных точках соответственно (Таблица 1). В NHL-7 100% клонотипов IRF были обнаружены в поздней временной точке и 53% (10 из 19) присутствовали в очень поздней временной точке. Напротив, только 5% (3 из 59) и 3% (2 из 59) клонотипов DRF присутствовали в поздних и очень поздних временных точках, соответственно (Таблица 1).

Таблица 1 Доля клонов IRF и DRF, которые присутствовали в поздние и очень поздние моменты времени после инфузии.

Для дальнейшего определения вклада транскрипционно различных подмножеств IP в пул CAR-T-клеток CD8 ⁺ после инфузии, мы идентифицировали клонотипы в IP, которые впоследствии присутствовали или не присутствовали на ранних, поздних или очень поздних стадиях. моменты времени после инфузии. По мере того как время после инфузии увеличивалось, наблюдалось прогрессивное увеличение доли сохраняющихся клонотипов, происходящих из кластера 2 в IP (рис.7г). Таким образом, транскрипционно различные субпопуляции инфузированных CAR-T-клеток различаются по своему вкладу в пул CAR-T-клеток в крови после адоптивного переноса.

Эффективность, чистота лекарств, достигающая еще более высокого уровня

Десять лет назад средний грамм метамфетамина, доступного в США, был чистым на 39 процентов. Сегодня он продается почти в чистом виде, производится в мексиканских «суперлабораториях» и переправляется контрабандой через границу, чтобы подпитывать эпидемию наркомании.

Наркотик продается вместе с фентанилом, синтетическим опиоидом, в 50 раз более сильным, чем героин, и карфентанилом, транквилизатором для слонов, который может убить человека всего лишь одной-двумя пятнышками.

Чистота и сила незаконного — а в некоторых случаях и легального — рынка наркотиков, кажется, достигли нового уровня. Эта тенденция вызывает особую тревогу у властей, поскольку она развивается на фоне назревающего опиоидного кризиса, унесшего беспрецедентное количество жизней и затрагивающего все сферы жизни.

смертей от отравлений наркотиками — основная причина смерти в результате травм в США, превосходящая автомобильные аварии, самоубийства, убийства и огнестрельное оружие.

Возникает вопрос: насколько сильнее могут быть наркотики?

Это может зависеть от того, как разрешится опиоидный кризис, поскольку есть признаки того, что тяга к рецептурным наркотикам и появление фентанила на нелегальном рынке изменили аппетиты.

«Я должен верить, что более высокая эффективность должна конкурировать с более высокой эффективностью других лекарств, доступных на рынке», — сказала Розали Ликкардо Пакула, директор Центра экономики здравоохранения BING и эксперт по лекарственной политике из Rand Corp.

Этот сдвиг застал многих потребителей врасплох, поскольку фентанил все чаще используется в традиционных наркотиках, таких как героин и метамфетамин.

«Люди не выбирают эти вещества», — сказал Пакула. «(Фентанил и карфентанил) проникли в нашу цепочку поставок и представляют серьезную опасность для здоровья населения, потому что пользователи не знают об этом.«

Ставки стали выше, чем когда-либо, Эми Родерик, пресс-секретарь Управления по борьбе с наркотиками США в Сан-Диего, надеется, что общественность это заметит.

«Надеюсь, люди учатся и понимают, что безопаснее держаться подальше. Когда кто-то в вашей семье пристрастился к этим наркотикам, это ужасно», — сказала она. «Мы не можем сложить голову и позволить обществу быть ходячими мертвецами».

Вот взгляд на уровни чистоты лекарств с течением времени и на текущий рынок.

Метамфетамин

Когда законы США ограничили продажу химических веществ-прекурсоров, необходимых для производства метамфетамина, его производство переместилось из домашних домашних лабораторий в огромные лаборатории в Мексике, управляемые картелями. Но потребление наркотика прочно закрепилось в стране и в округе Сан-Диего.

В настоящее время препарат продается практически в чистом виде. Чистота в 2016 году составляла от 93 до 96 процентов при низких и стабильных ценах, что указывает на переизбыток, согласно Национальной оценке угрозы наркотиков, проведенной DEA за 2017 год.В 2016 году 93-процентный чистый грамм стоил 58 долларов.

Чтобы противодействовать падению цен, организации пытаются продавать больше на Восточном побережье и привлекать новых пользователей, заявили власти. DEA сообщило, что мексиканские лаборатории также придумывают новые методы производства препарата, чтобы им не приходилось полагаться на получение химикатов-прекурсоров из Китая — цепочка поставок, которая подвергается тщательной проверке.

Данные обследования и лечения показывают, что спрос на метамфетамин может расти. Согласно отчетной карточке Methamphetamine Strike Force за 2016 год, в округе Сан-Диего за последние пять лет количество смертей, зарегистрированное употребление и заявленная доступность выросли.

Фентанил

Фентанил, лекарство, отпускаемое по рецепту, которое существует уже несколько десятилетий, используется в клинических условиях как болеутоляющее и обезболивающее.

Большая часть фентанила на нелегальном рынке США либо производится в лабораториях мексиканского картеля, либо отправляется по почте в гораздо меньших количествах из Китая. Перемешать фентанил с другими лекарствами или превратить в таблетки несложно, что может быть особенно смертельно опасным для пользователей в руках миксолога-любителя. Его дешевле и легче производить, чем героин, который производится из посевов мака, и его часто обманчиво продают на улице в виде таблеток героина или оксикодона для опиоидных наркоманов.

Фентанил, изымаемый через границу США и Мексики в Сан-Диего, обычно имеет чистоту от 4 до 6 процентов и уже значительно разбавлен картелями, сказал Родерик. По данным DEA, меньшие количества, отправляемые по почте из Китая, намного более чистые, часто на 90 процентов или выше.

По словам Родерика, оптовый килограмм фентанила в округе Сан-Диего стоит около 31000 долларов. Цены растут по мере удаления от границы.

«Мы видим больше фентанила, чем любая другая лаборатория DEA в стране, из-за того, что мы находимся на границе», — сказал Родерик.

Героин

Героин в округе Сан-Диего поступает исключительно из Мексики, и благодаря росту сельскохозяйственного производства в этой стране страна теперь является основным источником героина для США.

Лабораторные испытания

показывают, что порошковый мексиканский героин чрезвычайно чист, особенно на Восточном побережье, что превышает типичное разбавление на этом рынке от 40 до 50 процентов, сообщает DEA.

В Сан-Диего в 2015 году героин проверялся на чистоту 35%, и в течение последних нескольких лет продолжалась тенденция к росту.

Мексиканский героин с черной смолой, который традиционно был излюбленным героином в Сан-Диего, также все чаще заменяется очищенным белым или коричневым порошковым героином — еще один результат опиоидной эпидемии.

«Потребители рецептурных наркотиков не хотят героина с черной смолой», — сказал Родерик. «Это выглядит мерзко; они хотят чего-нибудь красивого и красивого».

Дизайнерский наркотик, продаваемый как «Китайское белое», название, которое раньше означало героин, теперь означает фентанил или, возможно, еще более сильное производное фентанила.

«Незаконные рынки фентанила и героина настолько взаимосвязаны, что трудно оценить, какую долю на рынке героина завоевал фентанил», — говорится в оценке DEA за 2017 год.

Кокаин

Кокаин, кажется, возвращается в моду после расцвета 1970-х и 80-х годов.

«Кокаин действительно возвращается с большим успехом», — сказал Родерик. «Я ожидаю, что чистота повысится, а цены снова начнут расти».

По ее словам, в последнее время этот наркотик привлек

опиоидных наркоманов, и «спидбол» — смешение героина и кокаина для уравновешивания стимулирующих и депрессивных эффектов наркотиков — снова становится все более популярным.

Производство коки в Колумбии увеличивалось в последние годы после прекращения фумигации с воздуха и программы финансового стимулирования, обещающей платить фермерам за выращивание незаконных культур, если они обратятся к законным.

В то время как средняя чистота грамма кокаина в США оставалась относительно стабильной в последние несколько лет — от 45 до 49 процентов — в прошлом году она увеличилась до 56 процентов. С тех пор цена упала до 165 долларов за грамм.

«С 2007 года среднегодовая чистота кокаина в Соединенных Штатах имела относительно прочную связь с производством кокаина в Колумбии, хотя связь между производством кокаина и внутренними ценами была слабой», — сообщает DEA.«Это может означать, что другие факторы, включая конкуренцию на рынках лекарств и изменения в составе потребителей, имеют большее влияние на внутренние цены, чем считалось ранее».

Марихуана

Это горшок не твоих родителей. За прошедшие десятилетия марихуана стала все сильнее по мере роста спроса на дизайнерские культуры, декриминализации наркотика по всей стране и процветания инноваций.

Это явление частично отслеживается Программой мониторинга потенции Университета Миссисипи, которая проверяет изъятия со стороны правоохранительных органов по всей стране.

Мексика является основным иностранным источником марихуаны, хотя марихуана все больше выращивается в США, поскольку она легализована во многих штатах. Хотя считается, что мексиканская марихуана относится к более низкому качеству, по данным DEA, отчеты правоохранительных органов показывают, что картели повышают качество, чтобы оставаться конкурентоспособными.

Традиционная марихуана, листовая, в 2015 году содержала в среднем 11 процентов ТГК — в три раза больше, чем в 1995 году, согласно данным об изъятиях. (Эффективность — это дозировка, необходимая для воздействия на человека, а не чистота, то есть количество лекарства в образце.) Самый высокий уровень THC — компонента, создающего высокий — проверено, было 37 процентов.

Концентрированная марихуана, известная как гашишное масло, невероятно мощнее, по данным университета, ее чистота в среднем по стране составляла 56 процентов в 2015 году. Концентрированная марихуана содержится в испарителях, пищевых продуктах, таблетках и лосьонах, и именно столько новых или экспериментальных пользователей могут испытать легализованную рекреационную марихуану.

По данным университета, у некоторых изъятых гашишных масел эффективность превышала 90%.

Согласно исследованию Rand 2017 года, на легальном рынке наблюдается даже более высокий типичный уровень активности — 20 процентов в традиционной марихуане и 60 процентов в концентратах, которые являются обычным явлением в штате Вашингтон.

Потенциальные пользователи в юридических государствах должны помнить, что это не та трава, которую они курили в колледже, говорят эксперты.

«Чистота намного выше, и вы рискуете нанести себе вред», — сказал Родерик.

Пакула из Рэнда является частью группы экспертов, работающих над определением стандартных доз марихуаны, которые можно рекомендовать в различных формах, — область исследований, отсутствующих в U.S. из-за того, что марихуана все еще незаконна в соответствии с федеральным законом.

---

Фентанил является причиной более чем половины случаев смерти от опиоидов в 10 штатах

---

© 2017 The San Diego Union-Tribune
Распространяется компанией Tribune Content Agency, LLC.

Ссылка : Эффективность, чистота лекарств достигла еще более высокого уровня (2017, 8 декабря) получено 7 марта 2021 г. из https: // medicalxpress.ru / news / 2017-12-потенция-чистота-препараты-выше.

No related posts.